Een eenmalige behandeling met de CD19-gerichte CAR T-celtherapie tisagenlecleucel kan bij een deel van de patiënten met een gerecidiveerd of refractair B-cel non-hodgkinlymfoom leiden tot remissies die langer dan 10 jaar aanhouden. De resultaten van de langste follow-up tot nu toe van patiënten die werden behandeld met de eerste generatie CD19 CAR T-cellen zijn onlangs gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM).1
CAR T-celtherapie gericht tegen CD19 is inmiddels een standaardbehandeling voor patiënten met een recidiverend of refractair B-cel non-hodgkinlymfoom. De langetermijnuitkomsten en het curatieve potentieel zijn echter nog altijd onderwerp van onderzoek.
De huidige analyse beschrijft de langetermijnuitkomsten van de oorspronkelijke CTL019-studie,2 de eerste klinische studie met de CAR T-celtherapie die uiteindelijk leidde tot de ontwikkeling van tisagenlecleucel (Kymriah). Anders dan de registratiestudie,3 waarvan inmiddels ongeveer 5 jaar follow-up beschikbaar is, biedt deze studie inzicht in de uitkomsten na een mediane follow-up van ruim 10 jaar.
De onderzoekers volgden 38 zwaar voorbehandelde patiënten, van wie 24 met een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en 14 met een folliculair lymfoom (FL), gedurende mediaan 10,1 jaar. Opvallend was dat na 5,4 jaar geen recidieven meer werden gezien. De lymfoomvrije overleving na 10 jaar was 32% bij patiënten met DLBCL en 47% bij patiënten met FL.
Kans op curatie
De progressievrije overleving (PFS) na 10 jaar, waarbij ook sterfte door andere oorzaken werd meegeteld, kwam uit op respectievelijk 17% en 29%. De totale overleving (OS) was na 10 jaar 17% voor DLBCL en 50% voor FL. Volgens de onderzoekers ondersteunen deze gegevens het curatieve potentieel van CD19-gerichte CAR T-celtherapie bij een subgroep van patiënten met recidiverend of refractair B-cel non-hodgkinlymfoom. Dat na ruim 5 jaar geen nieuwe recidieven meer werden waargenomen, wijst erop dat patiënten die deze mijlpaal bereiken een reële kans hebben op curatie.
Toelichting prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog in het Amsterdam UMC
Internist-hematoloog prof. dr. M.J. (Marie José) Kersten (Amsterdam UMC) noemt vooral de uitzonderlijk lange follow-up de grote kracht van de studie. “Dit zijn de eerste 10-jaarsgegevens van patiënten die met CTL019 werden behandeld. Van de studies die tot de registratie van tisagenlecleucel hebben geleid, hebben we inmiddels ongeveer 5 jaar follow-up. Nu zien we voor het eerst wat er na 10 jaar gebeurt.”
Kersten legt uit dat dit soort langetermijngegevens essentieel zijn om de werkelijke waarde van CAR T-celtherapie te kunnen beoordelen. “We willen niet alleen weten hoeveel patiënten aanvankelijk een respons bereiken, maar ook of die respons aanhoudt en welke late bijwerkingen kunnen optreden.”
Opvallende resultaten
Vooral de resultaten bij folliculair lymfoom noemt Kersten opvallend. “Folliculair lymfoom beschouwen we traditioneel als een ziekte die niet te genezen is. Dat patiënten na 10 jaar nog steeds in complete remissie zijn, suggereert dat CAR T-celtherapie voor een deel van deze patiënten mogelijk wél curatief kan zijn. Zo’n plateau in de eventvrije overleving hebben we met andere behandelingen eigenlijk nog niet gezien.” Wel benadrukt zij dat de studie slechts 14 FL-patiënten omvatte, waardoor de resultaten voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd.
Kersten plaatst ook de relatief lage OS van 17% bij DLBCL in perspectief. Die wordt volgens haar niet alleen bepaald door recidieven, maar ook door sterfte aan andere oorzaken. Zo ontwikkelde 21% van de patiënten binnen 10 jaar een tweede primaire maligniteit en was de niet-recidief-gerelateerde mortaliteit 18% (14% exclusief COVID-19-gerelateerde sterfte). Van de tweede maligniteiten betroffen enkele gevallen longkanker, prostaatkanker en melanoom, die waarschijnlijk niet gerelateerd waren aan de behandeling. Daarentegen achten de onderzoekers een verband met de 3 gevallen van secundaire acute myeloïde leukemie (AML) wel mogelijk.
Ook de veiligheid op lange termijn levert belangrijke inzichten op. In de studie trad persisterende graad 2-3 neutropenie op bij 5% van de patiënten, terwijl late anemie en trombocytopenie niet werden gezien.
Duurzame respons
Daarnaast bleken bij een deel van de patiënten CAR T-cellen langdurig aanwezig te blijven. Dat hing samen met een duurzame respons, maar had ook een keerzijde. Bij 44% van de patiënten met een langdurige respons bleef de B-celaplasie bestaan. “Bij een deel van de patiënten circuleren de CAR T-cellen na al die jaren nog steeds. Dat is waarschijnlijk gunstig voor de antitumorwerking, maar betekent ook dat sommige patiënten langdurig geen normale B-cellen terugkrijgen en afhankelijk blijven van intraveneuze immunoglobulinesubstitutie, en desondanks een verhoogd infectierisico hebben. Dat zijn relevante late effecten die je alleen met dit soort langdurige follow-upstudies in beeld krijgt.”
Referenties:
- Ruella M, Paruzzo L, Chong ER, et al. Ten-Year Outcomes after CAR T-Cell Therapy for B-Cell Lymphomas. N Engl J Med. 2026;394:2440-48.
- Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med. 2017;377:2545-54.
- Schuster SJ, Tam CS, Borchmann P, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22:1403-15.