De behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) ontwikkelt zich in hoog tempo. Nieuwe doelgerichte middelen dringen chemo-immunotherapie naar de achtergrond. Hoe lang en in welke volgorde de verschillende doelgerichte middelen gegeven moeten worden, staat nog ter discussie. Tegelijkertijd ontstaat een nieuwe uitdaging: wat te doen met patiënten die alle beschikbare opties al hebben gehad?
“De eerstelijnsbehandeling van CLL is inmiddels best goed”, zegt dr. M.D. (Mark-David) Levin, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer Ziekenhuis in Dordrecht. “Maar uiteindelijk krijgen veel patiënten toch een recidief, en dan hebben we minder goede behandelingen. En als je daarna wéér een recidief krijgt, dan wordt het nóg minder goed. Uiteindelijk kun je tegen een muur aanlopen.”
Nieuwe eerstelijnsstudies
Hoewel de eerstelijnsbehandeling dus vrij goed is, zoekt men toch naar verbetering. Inmiddels is de HOVON-507 van start gegaan, waarin een combinatie van pirtobrutinib en venetoclax in de eerste lijn wordt vergeleken met obinutuzumab en venetoclax, om in kaart te brengen of de combinatie van pirtobrutinib en venetoclax nog beter is. Ook start binnenkort een internationale eerstelijnsstudie waarin acalabrutinib-venetoclax wordt vergeleken met zanubrutinib-sonrotoclax (BGB-11417-304). Nederland participeert in deze studie via een HOVON-associated studie.
“Acalabrutinib met venetoclax is internationaal al een soort standaardbehandeling”, weet Levin. “Die is door de EMA goedgekeurd, maar in Nederland nog niet vergoed.” Daartegenover staat de combinatie van zanubrutinib met sonrotoclax, een nieuwe BCL2-remmer. “Voor die combinatie zijn we als Nederland ook al aangesloten geweest bij een eerdere studie, waarin die werd vergeleken met obinutuzumab-venetoclax”, zegt Levin. Die eerdere studie is inmiddels afgerond. De resultaten worden pas over ongeveer anderhalf jaar verwacht.
“Met name die sonrotoclax is interessant”, vindt Levin. “We hebben in die groep eigenlijk maar 1 middel, venetoclax. Uit de fase I-studies lijkt sonrotoclax beter, maar dat is nog nooit aangetoond.” De nieuwe studie moet duidelijk maken of die belofte wordt waargemaakt. Zo ja, dan zou dat implicaties kunnen hebben voor de eerstelijnsbehandeling.
Studies in latere lijnen
Naast deze eerstelijnsstudie starten er nog 2 HOVON-associated studies, gericht op patiënten die al meerdere behandelingen hebben gehad. “Er is de afgelopen 10-15 jaar heel veel vooruitgang geboekt. Maar daardoor krijgen we nu ook een nieuwe groep patiënten: mensen die alle beschikbare behandelingen al hebben gehad.”
In deze studies staat een nieuwe klasse middelen centraal: BTK-degraders. Deze doelgerichte middelen breken het BTK-eiwit af en schakelen zo een belangrijk groeisignaal in B-cellen uit. Ze worden vergeleken met bestaande behandelopties. In de ene studie is dat pirtobrutinib (BGB-16673-304), in de andere een mix van behandelingen zoals chemo-immunotherapie of idelalisib (BGB-16673-302).
“Bij deze patiënten sta je eigenlijk een beetje met je rug tegen de muur”, zegt Levin. “Dus het is heel fijn dat dit soort studies er zijn.” Opvallend is dat de controlearm in Nederland soms al een verbetering betekent. “Pirtobrutinib is hier nog niet vergoed. Dus zelfs de controlearm kan voor patiënten beter zijn dan wat we nu standaard kunnen geven.”
Immuuntherapie slimmer inzetten
De enige lopende ‘echte’ HOVON-studie naar CLL is momenteel de HOVON-165. Deze richt zich op patiënten met recidief CLL en onderzoekt de combinatie van epcoritamab met venetoclax.
Epcoritamab is een bispecifieke antistof die het immuunsysteem activeert. Maar juist dat immuunsysteem is bij CLL vaak verstoord. “Dus als je CLL-patiënten een behandeling geeft die afhankelijk is van het immuunsysteem, werkt die vaak minder goed.” De studie probeert dat probleem te ondervangen met een tweetrapsstrategie. “Als je eerst de ziekte heel ver terugdringt met venetoclax, dan verbetert de afweer. Dan zou zo’n immuuntherapie beter kunnen werken.”
Een vergelijkbare benadering wordt onderzocht in de aankomende HOVON-180-studie (ODYSSEUS), waarin epcoritamab wordt gecombineerd met pirtobrutinib. “Daarmee kijken we of je via een andere route misschien nog meer activatie van het immuunsysteem krijgt”, aldus Levin. Beide studies moeten uiteindelijk leiden tot een fase III-vergelijking met de huidige standaardbehandeling in de recidiefsetting: venetoclax-rituximab.
HOVON-159: gericht op behandelvolgorde
Een andere lopende studie is de HOVON-159, die zich richt op patiënten die eerder behandeld zijn binnen de HOVON-139 of -140 met venetoclax en een anti-CD20-antistof. “In die studie geven we acalabrutinib met venetoclax”, licht Levin toe. “We willen een heel uniform behandelde patiëntengroep hebben om te kijken wat die combinatie dan doet.” De studie heeft als doel ongeveer 60 patiënten te includeren en is inmiddels vergevorderd. “Er zitten nu meer dan 50 patiënten in, dus dat loopt goed.”
Volgens Levin raakt deze studie aan een fundamenteel probleem in de CLL-zorg: het gebrek aan kennis over optimale behandelvolgordes. “We geloven nu vaak dat je beter een andere klasse kunt geven dan herhalen wat iemand net gehad heeft”, zegt hij. “Maar eigenlijk weten we dat niet zo goed.”
Real-world data: welke volgorde werkt het best?
Om daar meer inzicht in te krijgen, wordt parallel gewerkt aan een observationeel onderzoek via IKNL. “We zijn bezig om te kijken hoe behandelingen de afgelopen 10-15 jaar zijn gegeven, en welke behandelvolgorde welk effect heeft gehad.” Dat is methodologisch uitdagend, erkent Levin, maar de aantallen zijn groot. “Er zijn jaarlijks duizenden CLL-patiënten en die leven vaak lang. Dus je hebt best veel data, maar je moet inderdaad wel goed groeperen.”
Tijdelijk versus continu behandelen
Niet alleen in latere lijnen, maar ook in de eerste lijn verschuift de aandacht van nieuwe middelen naar behandelstrategie. De lopende CLL17-studie (HOVON-500) vergelijkt continue behandeling met ibrutinib met tijdgebonden combinaties. “Het idee was: is het beter om een jaar lang een combinatie te geven, of jarenlang een tablet?” zegt Levin.
Deze non-inferioriteitsstudie heeft 3 armen: een continue behandeling met ibrutinib monotherapie en 2 tijdgebonden behandelstrategieën van 1 jaar – enerzijds ibrutinib in combinatie met venetoclax, anderzijds obinutuzumab met venetoclax. In een interim-analyse na 3 jaar werd geen verschil gezien in progressievrije of algehele overleving tussen de behandelarmen, zo deelden de onderzoekers op het jaarcongres van de American Society of Hematology (ASH). “Dat zou pleiten voor liever een jaar behandelen dan continu”, aldus Levin. Hij benadrukt wel dat het definitieve oordeel nog moet volgen. “Het primaire eindpunt ligt na 5 jaar, dus het is nog de vraag of dat zo blijft.”
Kwaliteit van leven
Naast effectiviteit krijgt ook kwaliteit van leven steeds meer aandacht. In de GAIA-/CLL13-studie (HOVON140) werd onder andere gekeken naar dit aspect bij verschillende behandelstrategieën.
Levin: “Wat je ziet, is dat bij chemo-immunotherapie of bij de combinatie van 3 doelgerichte middelen de kwaliteit van leven uiteindelijk wel verbetert – maar dat duurt langer dan bij 2 doelgerichte middelen.” Dat maakt de keuze complexer. “De afweging wordt: wil je de ziekte zo lang mogelijk onder controle houden, of wil je zo snel mogelijk weer een beetje normaal leven hebben?” Het gesprek met de patiënt staat hierbij centraal.
Discussie over chemo-immunotherapie
Ondanks alle nieuwe ontwikkelingen is de rol van ‘ouderwetse’ chemo-immunotherapie nog onderwerp van discussie. “Er zijn dokters die dat nog steeds een goed alternatief voor alle patiënten vinden”, zegt Levin. “Ook omdat je dan een lijn behandeling achter de hand houdt.” Zelf staat hij daar anders in. “Ik hoop dat we chemo-immunotherapie alleen nog geven aan patiënten waarvan we zeker weten dat ze er niet slechter van worden. Bijvoorbeeld patiënten met een gemuteerde IGVH-status, waarbij we natuurlijk ook wel de toxiciteit van RFC – rituximab, fludarabine en cyclofosfamide – in aanmerking moeten nemen. En dat we voor de rest gewoon de nieuwere behandelingen gebruiken.”
Toegang tot middelen
Een terugkerend knelpunt is de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen in Nederland. “De meeste landen om ons heen hebben een veel sneller vergoedingssysteem”, zegt Levin. Dat heeft directe gevolgen voor de praktijk. Middelen die internationaal al standaard zijn, zijn hier soms nog niet beschikbaar.
Bij middelen die wél vergoed worden, pleit Levin ervoor om kosten niet alsnog leidend te maken in individuele behandelkeuzes. “Die afwegingen worden landelijk gemaakt, waarbij uitgebreid naar kosteneffectiviteit wordt gekeken. Als een middel uiteindelijk beschikbaar komt, is daar al een kosteneffectiviteitsoverweging aan voorafgegaan. Wij kennen de landelijke prijsonderhandelingen niet, en daarom is het mijns inziens een vreemde gedachte dat je als behandelaar denkt het beter te weten dan degenen die bij dat uitvoerige proces betrokken waren.”