EGFR-TKI’s bij NSCLC: openstaande vragen rondom adjuvant osimertinib

Delen via:

Adjuvante behandeling van stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na een complete resectie met osimertinib, een epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) leidt tot een indrukwekkende verlenging van de progressievrije overleving ten opzichte van behandeling met een placebo. De vraag is nu of de behandeling ook de totale overleving verbetert, stelt longarts dr. Joop de Langen (Antoni van Leeuwenhoek), die erop wijst dat eerdere studies met EGFR-TKI’s in deze setting geen overlevingsvoordeel opleverden.

Foto: Jeroen van Kooten Fotografie

“Dramatisch betere resultaten.” “Een boven verwachting goede effectiviteit.” “Extreem positieve uitkomsten.” Zo beschreven de media afgelopen zomer de resultaten van de ADAURA-studie, die tijdens het virtuele ASCO-congres één van de meest besproken nieuwsonderwerpen vormden.1 De data tonen dat adjuvante behandeling met osimertinib bij patiënten met stadium IB/II/IIIA NSCLC met EGFR-mutaties gepaard gaat met een 79% lagere kans op een relapse of overlijden ten opzichte van behandeling met placebo. Voor de Amerikaanse FDA vormden de bevindingen aanleiding om adjuvant osimertinib als zogenoemde ‘breakthrough’ behandeling aan te merken. De Langen beaamt dat de studie laat zien dat nabehandeling met osimertinib een beduidend betere progressievrije overleving geeft, maar benadrukt dat daarbij in het achterhoofd gehouden moet worden dat het ultieme doel van een adjuvante behandeling is om de genezingskans te vergroten. “Je hebt al een behandeling gegeven met als doel genezing en geeft er een extra behandeling achteraan om te kijken of je de genezingskans nog kunt vergroten. Maar tot nu toe hebben adjuvante studies met EGFR-TKI’s met een langere follow-up laten zien dat niet zozeer de kans op genezing wordt vergroot, maar enkel de progressievrije overleving wordt verlengd.”

Andere adjuvante behandelingen die momenteel worden toegepast, namelijk chemotherapie en immunotherapie (durvalumab), resulteren in een overlevingsvoordeel. De Langen: “Met 4 kuren adjuvante chemotherapie genees je in absolute zin 5% meer mensen ten opzichte van wanneer je dit niet geeft. En ook bij adjuvante immuuntherapie met durvalumab lijkt het zo dat we meer mensen kunnen genezen. In eerdere studies met EGFR-TKI’s als adjuvante behandeling − er zijn studies gedaan met eerste generatie EGFR-TKI’s waar al langeretermijnfollow-up van is − ging de behandeling echter niet gepaard met meer genezing (zie kader).2 De behandeling zorgde met name voor uitstel van het optreden van een recidief. Zo bezien zou je dit ook kunnen beschouwen als een vroege stadium IV-behandeling.”

Een belangrijke vraag is daarom wat beter is: direct starten met een EGFR-TKI, of afwachten tot er een recidief optreedt en dan starten met een EGFR-TKI, stelt De Langen. “Mogelijk geeft dat een net zo goede overleving.” Daarbij is het denkbaar dat een andere behandelstrategie nodig is om overlevingsvoordeel te behalen. “Misschien moet osimertinib als adjuvante behandeling wel veel langer gebruikt worden om gepaard te gaan met een overlevingsvoordeel. Dat is een vraag waarop we geen antwoord hebben, maar ik zou wel benieuwd zijn naar een studie waarin dit medicijn langer wordt gegeven.”

Microscopische ziekte

Wel zijn er potentiële voordelen te bedenken van adjuvant behandelen met osimertinib. Zo zijn er aanwijzingen dat patiënten met nog enkel microscopische ziekte gebaat zijn bij ‘vroegtijdig’ behandelen met EGFR-TKI’s. De Langen: “Bij een patiënt met beperkt stadium IV NSCLC, met één tot vijf metastasen, leidt radiotherapie op alle zichtbare locaties in combinatie met een EGFR-TKI, tot een langere progressievrije en overall overleving dan alleen een EGFR-TKI.3 Dat doet vermoeden dat de ADAURA-strategie, waarbij na operatie van alle macroscopische ziekte direct osimertinib wordt gegeven, een verschil zou kunnen maken wat betreft overall survival. Het idee hierachter is dat elke tumorcel per tijdseenheid een kans heeft om resistent te worden. Dus hoe minder cellen er zijn, des te langer zal het gemiddeld duren dat resistentie ontstaat. In theorie pleit dat voor direct starten met osimertinib.”

Verder lijken de voordelen van adjuvant osimertinib gerelateerd aan het stadium van de ziekte. De resultaten tonen een relatief klein voordeel bij stadium IB ten opzichte van het voordeel bij stadium II en IIIA. De Langen: “Dat zien we ook terug in studies met adjuvante chemotherapie. Patiënten met stadium I hebben simpelweg een kleinere kans dat de ziekte terugkomt. Dat maakt ook dat het effect van behandeling minder groot zal zijn, ten opzichte van een situatie met een grotere kans op een recidief.”

Dat er bij stadium II en IIIA grotere verschillen worden gezien bij behandeling met adjuvant osimertinib is ook gerelateerd aan een kenmerk van EGFR-positief NSCLC: een relatief hoge kans op een recidief bij stadium II-III. “Wat de recidiefkans betreft gedraagt EGFR-positief NSCLC zich meer als kleincellig longkanker”, vertelt De Langen. “Bijna altijd zijn er al metastasen op afstand, ook al toont de scan stadium III-ziekte. Ditzelfde zie je in ADAURA; in de stadium III-groep is de placebocurve na drie jaar bijna bij nul, dus bijna niemand geneest. Dan is vervolgens de vraag: moet je direct al de stadium IV-behandeling geven, of moet dat pas later. Het nadeel van direct starten betreft onder meer een langere periode van toxiciteit en de kosten van de behandeling, de precieze voordelen weten we nog niet goed.”

De Langen: “Je zou kunnen zeggen dat het fijn is als het langer duurt dat mensen progressie krijgen. Daarnaast weten we dat een deel van de patiënten bij progressie niet meer toekomt aan systeembehandeling. Maar niemand weet wat nu echt beter is met betrekking tot de overleving van patiënten: direct starten, of afwachten tot er een recidief optreedt. Voor de EMA en andere commissies die de behandeling evalueren, zal het moeilijk worden om hierover een beslissing te nemen.”

Totale overleving

Er is een duidelijk verschil in effectiviteit tussen de eerste generatie EGFR-TKI’s en de derde generatie EGFR TKI osimertinib, wat er in theorie toe zou kunnen leiden dat adjuvante behandeling met osimertinib gepaard gaat met een langere overleving ten opzichte van placebo. Maar of dat ook echt zo is, kan de ADAURA-studie helaas niet duidelijk maken, stelt De Langen. “Wil je daar antwoord op krijgen, moet je ervoor zorgen dat de mensen in de placebogroep geen osimertinib krijgen voordat zij ziekteprogressie ervaren. Maar de studie is inmiddels gedeblindeerd, waardoor het waarschijnlijk is dat een deel van de mensen uit de placebogroep behandeld gaat worden met osimertinib. Daardoor krijg je geen helder antwoord meer op de vraag of de totale overleving tussen deze groepen verschillend is door de adjuvante behandeling met osimertinib.”

De Langen: “De vraag is nu welk percentage van de mensen uit de placebogroep geen osimertinib zal krijgen voorafgaand aan progressie van ziekte. Mogelijk zijn dat voldoende patiënten om toch een uitspraak hierover te kunnen doen.”

Wanneer ondanks onduidelijkheid over het overlevingsvoordeel osimertinib in de nabije toekomst toch wordt geregistreerd als adjuvante behandeling, kan dit leiden tot een hele nieuwe ontwikkeling op het gebied van de behandeling van longkanker, verwacht De Langen. “Want voor andere targets bestaan ook goede systeembehandelingen, bijvoorbeeld gericht tegen afwijkingen in ALK, ROS1 en RET. Daarmee kun je ook dit soort adjuvante studies doen en ik verwacht dat die vergelijkbare resultaten zullen opleveren. Daarbij maakt dit dat je ook bij de vroegere stadia van longkanker moleculair moet gaan testen, iets wat we nu nog niet in de richtlijn hebben staan.”

Geen overlevingsvoordeel adjuvant gefitinib

Adjuvant gefitinib gaat niet gepaard met een betere overall survival ten opzichte van standaard chemotherapie voor EGFR-positief, gereseceerd, stadium II-IIIA NSCLC. Dat bleek uit de eindresultaten van de fase III ADJUVANT-studie, gepresenteerd tijdens het ASCO-congres afgelopen zomer. Bij een tussentijdse analyse van de studie, na een follow-up van ruim 36 maanden, was het verschil in ziektevrije overleving significant verschillend met 28,7 maanden in de gefitinib-groep versus 18 maanden in de chemotherapiegroep. Na een follow-up van ruim 76 maanden was er echter geen significant verschil in de totale overleving, met 75,5 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar adjuvant gefitinib en 62,8 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar vinorelbine plus cisplatine.

 

Bronnen:

  1. Herbst RS, et al. ASCO 2020, abstract LBA5.
  2. Wu YL, et al. J Clin Onc. 2020:38(15), suppl:9005-9005.
  3. Wang X, et al. J Clin Oncol. 2020:38 (suppl; abstr 9508).

Behandeling longkanker met nanodeeltjes

mei 2024 | Longoncologie

Lees meer over Behandeling longkanker met nanodeeltjes

Inhaleerbare therapie tegen longkanker

mei 2024 | Longoncologie

Lees meer over Inhaleerbare therapie tegen longkanker

Concrete stappen richting planetaire gezondheid binnen umc-opleidingen

mei 2024

Lees meer over Concrete stappen richting planetaire gezondheid binnen umc-opleidingen

Klinisch bewijs binnen handbereik met behulp van AI

mei 2024 | Virale infecties

Lees meer over Klinisch bewijs binnen handbereik met behulp van AI

Groeiende aandacht voor werkgerelateerde longziekten

mei 2024 | Astma, COPD, Longoncologie

Lees meer over Groeiende aandacht voor werkgerelateerde longziekten

Geïnhaleerd amikacine ter preventie van beademingspneumonie

mei 2024 | Bacteriële infecties, Pneumonie

Lees meer over Geïnhaleerd amikacine ter preventie van beademingspneumonie

Diafragmaparalyse - alles wat u moet weten!

13 jun 2024 om 20:00 | Chirurgie

Lees meer over Diafragmaparalyse - alles wat u moet weten!

Niertoxiciteit na orgaantransplantatie – Belicht vanuit diverse disciplines

11 jun 2024 om 20:00 | Acuut nierfalen, Chronische nierschade, Niertransplantatie

Lees meer over Niertoxiciteit na orgaantransplantatie – Belicht vanuit diverse disciplines

Keynote webinar | Spotlight on sleep in brain health

2 mei 2024 om 18:00

Lees meer over Keynote webinar | Spotlight on sleep in brain health

Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

26 mrt 2024 om 20:00 | COPD, Vaccinatie

Lees meer over Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Online live GOLD-café 15 januari 2024

15 jan 2024 om 19:30 | COPD

Lees meer over Online live GOLD-café 15 januari 2024

Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

5 jan 2024 | Astma

Lees meer over Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

27 nov 2023 om 20:00 | Ouderen, Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

Pulmo Pubquiz 2023

31 okt 2023 om 20:00 | Astma, COPD, ILD

Lees meer over Pulmo Pubquiz 2023

ERS 2023 videoverslagen

COPD

Lees meer over ERS 2023 videoverslagen
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Positieve invloed tripeltherapie op remodeling en longfunctie bij COPD

mei 2024 | COPD

Lees meer over Positieve invloed tripeltherapie op remodeling en longfunctie bij COPD

Nieuwe respiratoire fenotypes in de vroege kinderjaren

mei 2024 | Astma

Lees meer over Nieuwe respiratoire fenotypes in de vroege kinderjaren

Positief effect van hormoonsubstitutie op PH en RV-functie

mei 2024 | Pulmonale hypertensie

Lees meer over Positief effect van hormoonsubstitutie op PH en RV-functie

Mindfulness-app helpt bij depressie na levensbedreigende ziekte

mei 2024 | Astma, COPD, Pneumonie

Lees meer over Mindfulness-app helpt bij depressie na levensbedreigende ziekte

Dupilumab vermindert exacerbaties en verbetert longfunctie bij COPD

mei 2024 | COPD

Lees meer over Dupilumab vermindert exacerbaties en verbetert longfunctie bij COPD

Nieuw middel tegen idiopathische longfibrose verbetert longfunctie

mei 2024 | ILD

Lees meer over Nieuw middel tegen idiopathische longfibrose verbetert longfunctie

Impact van langdurige niet-invasieve beademing bij COPD

mei 2024 | COPD

Lees meer over Impact van langdurige niet-invasieve beademing bij COPD

Long COVID groot probleem bij 2 jaar eerder opgenomen patiënten

mei 2024 | Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Long COVID groot probleem bij 2 jaar eerder opgenomen patiënten

Koolzuuranhydraseremmer lijkt effectief en veilig bij slaapapneu

mei 2024

Lees meer over Koolzuuranhydraseremmer lijkt effectief en veilig bij slaapapneu

Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

nov 2021 | Astma

Lees meer over Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

MedNet Longziekten 2024-01

mrt 2024

Lees meer over MedNet Longziekten 2024-01

MedNet Longziekten 2023-04

dec 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Longziekten 2023-03

sep 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-03

MedNet Longziekten 2023-02

jul 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-02

MedNet Oncologie special Longkanker 2023

mei 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023

MedNet Longziekten 2023-01

mrt 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-01

MedNet Longziekten 2022-04

dec 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2022

nov 2022

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2022