EGFR-TKI’s bij NSCLC: openstaande vragen rondom adjuvant osimertinib

Delen via:

Adjuvante behandeling van stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na een complete resectie met osimertinib, een epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) leidt tot een indrukwekkende verlenging van de progressievrije overleving ten opzichte van behandeling met een placebo. De vraag is nu of de behandeling ook de totale overleving verbetert, stelt longarts dr. Joop de Langen (Antoni van Leeuwenhoek), die erop wijst dat eerdere studies met EGFR-TKI’s in deze setting geen overlevingsvoordeel opleverden.

Foto: Jeroen van Kooten Fotografie

“Dramatisch betere resultaten.” “Een boven verwachting goede effectiviteit.” “Extreem positieve uitkomsten.” Zo beschreven de media afgelopen zomer de resultaten van de ADAURA-studie, die tijdens het virtuele ASCO-congres één van de meest besproken nieuwsonderwerpen vormden.1 De data tonen dat adjuvante behandeling met osimertinib bij patiënten met stadium IB/II/IIIA NSCLC met EGFR-mutaties gepaard gaat met een 79% lagere kans op een relapse of overlijden ten opzichte van behandeling met placebo. Voor de Amerikaanse FDA vormden de bevindingen aanleiding om adjuvant osimertinib als zogenoemde ‘breakthrough’ behandeling aan te merken. De Langen beaamt dat de studie laat zien dat nabehandeling met osimertinib een beduidend betere progressievrije overleving geeft, maar benadrukt dat daarbij in het achterhoofd gehouden moet worden dat het ultieme doel van een adjuvante behandeling is om de genezingskans te vergroten. “Je hebt al een behandeling gegeven met als doel genezing en geeft er een extra behandeling achteraan om te kijken of je de genezingskans nog kunt vergroten. Maar tot nu toe hebben adjuvante studies met EGFR-TKI’s met een langere follow-up laten zien dat niet zozeer de kans op genezing wordt vergroot, maar enkel de progressievrije overleving wordt verlengd.”

Andere adjuvante behandelingen die momenteel worden toegepast, namelijk chemotherapie en immunotherapie (durvalumab), resulteren in een overlevingsvoordeel. De Langen: “Met 4 kuren adjuvante chemotherapie genees je in absolute zin 5% meer mensen ten opzichte van wanneer je dit niet geeft. En ook bij adjuvante immuuntherapie met durvalumab lijkt het zo dat we meer mensen kunnen genezen. In eerdere studies met EGFR-TKI’s als adjuvante behandeling − er zijn studies gedaan met eerste generatie EGFR-TKI’s waar al langeretermijnfollow-up van is − ging de behandeling echter niet gepaard met meer genezing (zie kader).2 De behandeling zorgde met name voor uitstel van het optreden van een recidief. Zo bezien zou je dit ook kunnen beschouwen als een vroege stadium IV-behandeling.”

Een belangrijke vraag is daarom wat beter is: direct starten met een EGFR-TKI, of afwachten tot er een recidief optreedt en dan starten met een EGFR-TKI, stelt De Langen. “Mogelijk geeft dat een net zo goede overleving.” Daarbij is het denkbaar dat een andere behandelstrategie nodig is om overlevingsvoordeel te behalen. “Misschien moet osimertinib als adjuvante behandeling wel veel langer gebruikt worden om gepaard te gaan met een overlevingsvoordeel. Dat is een vraag waarop we geen antwoord hebben, maar ik zou wel benieuwd zijn naar een studie waarin dit medicijn langer wordt gegeven.”

Microscopische ziekte

Wel zijn er potentiële voordelen te bedenken van adjuvant behandelen met osimertinib. Zo zijn er aanwijzingen dat patiënten met nog enkel microscopische ziekte gebaat zijn bij ‘vroegtijdig’ behandelen met EGFR-TKI’s. De Langen: “Bij een patiënt met beperkt stadium IV NSCLC, met één tot vijf metastasen, leidt radiotherapie op alle zichtbare locaties in combinatie met een EGFR-TKI, tot een langere progressievrije en overall overleving dan alleen een EGFR-TKI.3 Dat doet vermoeden dat de ADAURA-strategie, waarbij na operatie van alle macroscopische ziekte direct osimertinib wordt gegeven, een verschil zou kunnen maken wat betreft overall survival. Het idee hierachter is dat elke tumorcel per tijdseenheid een kans heeft om resistent te worden. Dus hoe minder cellen er zijn, des te langer zal het gemiddeld duren dat resistentie ontstaat. In theorie pleit dat voor direct starten met osimertinib.”

Verder lijken de voordelen van adjuvant osimertinib gerelateerd aan het stadium van de ziekte. De resultaten tonen een relatief klein voordeel bij stadium IB ten opzichte van het voordeel bij stadium II en IIIA. De Langen: “Dat zien we ook terug in studies met adjuvante chemotherapie. Patiënten met stadium I hebben simpelweg een kleinere kans dat de ziekte terugkomt. Dat maakt ook dat het effect van behandeling minder groot zal zijn, ten opzichte van een situatie met een grotere kans op een recidief.”

Dat er bij stadium II en IIIA grotere verschillen worden gezien bij behandeling met adjuvant osimertinib is ook gerelateerd aan een kenmerk van EGFR-positief NSCLC: een relatief hoge kans op een recidief bij stadium II-III. “Wat de recidiefkans betreft gedraagt EGFR-positief NSCLC zich meer als kleincellig longkanker”, vertelt De Langen. “Bijna altijd zijn er al metastasen op afstand, ook al toont de scan stadium III-ziekte. Ditzelfde zie je in ADAURA; in de stadium III-groep is de placebocurve na drie jaar bijna bij nul, dus bijna niemand geneest. Dan is vervolgens de vraag: moet je direct al de stadium IV-behandeling geven, of moet dat pas later. Het nadeel van direct starten betreft onder meer een langere periode van toxiciteit en de kosten van de behandeling, de precieze voordelen weten we nog niet goed.”

De Langen: “Je zou kunnen zeggen dat het fijn is als het langer duurt dat mensen progressie krijgen. Daarnaast weten we dat een deel van de patiënten bij progressie niet meer toekomt aan systeembehandeling. Maar niemand weet wat nu echt beter is met betrekking tot de overleving van patiënten: direct starten, of afwachten tot er een recidief optreedt. Voor de EMA en andere commissies die de behandeling evalueren, zal het moeilijk worden om hierover een beslissing te nemen.”

Totale overleving

Er is een duidelijk verschil in effectiviteit tussen de eerste generatie EGFR-TKI’s en de derde generatie EGFR TKI osimertinib, wat er in theorie toe zou kunnen leiden dat adjuvante behandeling met osimertinib gepaard gaat met een langere overleving ten opzichte van placebo. Maar of dat ook echt zo is, kan de ADAURA-studie helaas niet duidelijk maken, stelt De Langen. “Wil je daar antwoord op krijgen, moet je ervoor zorgen dat de mensen in de placebogroep geen osimertinib krijgen voordat zij ziekteprogressie ervaren. Maar de studie is inmiddels gedeblindeerd, waardoor het waarschijnlijk is dat een deel van de mensen uit de placebogroep behandeld gaat worden met osimertinib. Daardoor krijg je geen helder antwoord meer op de vraag of de totale overleving tussen deze groepen verschillend is door de adjuvante behandeling met osimertinib.”

De Langen: “De vraag is nu welk percentage van de mensen uit de placebogroep geen osimertinib zal krijgen voorafgaand aan progressie van ziekte. Mogelijk zijn dat voldoende patiënten om toch een uitspraak hierover te kunnen doen.”

Wanneer ondanks onduidelijkheid over het overlevingsvoordeel osimertinib in de nabije toekomst toch wordt geregistreerd als adjuvante behandeling, kan dit leiden tot een hele nieuwe ontwikkeling op het gebied van de behandeling van longkanker, verwacht De Langen. “Want voor andere targets bestaan ook goede systeembehandelingen, bijvoorbeeld gericht tegen afwijkingen in ALK, ROS1 en RET. Daarmee kun je ook dit soort adjuvante studies doen en ik verwacht dat die vergelijkbare resultaten zullen opleveren. Daarbij maakt dit dat je ook bij de vroegere stadia van longkanker moleculair moet gaan testen, iets wat we nu nog niet in de richtlijn hebben staan.”

Geen overlevingsvoordeel adjuvant gefitinib

Adjuvant gefitinib gaat niet gepaard met een betere overall survival ten opzichte van standaard chemotherapie voor EGFR-positief, gereseceerd, stadium II-IIIA NSCLC. Dat bleek uit de eindresultaten van de fase III ADJUVANT-studie, gepresenteerd tijdens het ASCO-congres afgelopen zomer. Bij een tussentijdse analyse van de studie, na een follow-up van ruim 36 maanden, was het verschil in ziektevrije overleving significant verschillend met 28,7 maanden in de gefitinib-groep versus 18 maanden in de chemotherapiegroep. Na een follow-up van ruim 76 maanden was er echter geen significant verschil in de totale overleving, met 75,5 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar adjuvant gefitinib en 62,8 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar vinorelbine plus cisplatine.

 

Bronnen:

  1. Herbst RS, et al. ASCO 2020, abstract LBA5.
  2. Wu YL, et al. J Clin Onc. 2020:38(15), suppl:9005-9005.
  3. Wang X, et al. J Clin Oncol. 2020:38 (suppl; abstr 9508).

Preferentiële fosfodi-esterase 4B-remmer gunstig voor longfunctie bij IPF

mei 2022 | ILD

Lees meer over Preferentiële fosfodi-esterase 4B-remmer gunstig voor longfunctie bij IPF

Nieuwe inzichten in de immuunpathologie van community-acquired pneumonia

mei 2022 | Pneumonie

Lees meer over Nieuwe inzichten in de immuunpathologie van community-acquired pneumonia

Ruxolitinib leidt niet tot betere uitkomst bij opgenomen COVID-19-patiënt

mei 2022 | Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Ruxolitinib leidt niet tot betere uitkomst bij opgenomen COVID-19-patiënt

Nauwelijks nog reële opties voor vroegbehandeling COVID-19

mei 2022 | Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Nauwelijks nog reële opties voor vroegbehandeling COVID-19

Vergelijking van THT en IFN-γ-bepaling voor latente tuberculose-infectie bij hoogrisicopersonen

mei 2022 | Bacteriële infecties, Tuberculose

Lees meer over Vergelijking van THT en IFN-γ-bepaling voor latente tuberculose-infectie bij hoogrisicopersonen

Promotie: Behandeling van ernstig astma in de dagelijkse praktijk

mei 2022 | Astma

Lees meer over Promotie: Behandeling van ernstig astma in de dagelijkse praktijk

Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

22 jun 2022 om 20:00

Lees meer over Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

16 jun 2022 om 18:30 | Astma

Lees meer over Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

Pulmo Pubquiz

31 mei 2022 | COPD, Longoncologie, Pulmonale hypertensie

Lees meer over Pulmo Pubquiz

Small Airways Symposium 2022

10 mei 2022 om 18:00 | Astma, COPD

Lees meer over Small Airways Symposium 2022

De wondere wereld van bindweefselziekten

7 apr 2022 | ILD

Lees meer over De wondere wereld van bindweefselziekten

Multidisciplinaire aanpak van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

30 mrt 2022 om 20:30

Lees meer over Multidisciplinaire aanpak van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

23 mrt 2022 om 20:30 | Astma

Lees meer over Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

Eosinofiel gedreven aandoeningen en de behandeling

23 mrt 2022 om 20:30

Lees meer over Eosinofiel gedreven aandoeningen en de behandeling

Crossing borders in type 2 inflammation 2021

16 nov 2021 om 19:30 | Astma, Eczeem, Kinderen

Lees meer over Crossing borders in type 2 inflammation 2021

Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Lees meer over Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Lees meer over Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Lees meer over Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

donderdag 16 jun 2022 van 18:00 tot 21:00 | Astma

Lees meer over Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

woensdag 22 jun 2022 van 18:00 tot 21:30

Lees meer over Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

Cardiopulmonale inspanningstest voorspelt vroegtijdig overlijden aan COPD

Lees meer
Lees meer over Cardiopulmonale inspanningstest voorspelt vroegtijdig overlijden aan COPD

Na derde vaccinatie tegen COVID-19 langer immuun

Lees meer
Lees meer over Na derde vaccinatie tegen COVID-19 langer immuun

EVALI als gevolg van e-sigaret leidt tot (sub)acute longschade

Lees meer
Lees meer over EVALI als gevolg van e-sigaret leidt tot (sub)acute longschade

IOS-meting bij jong kind hangt samen met longfunctie en astma op schoolleeftijd

Lees meer
Lees meer over IOS-meting bij jong kind hangt samen met longfunctie en astma op schoolleeftijd

Lagere mortaliteit door gebruik van fibroseremmers bij IPF

Lees meer
Lees meer over Lagere mortaliteit door gebruik van fibroseremmers bij IPF

Lichamelijke activiteit beïnvloedt effect luchtverontreiniging op longfunctie

Lees meer
Lees meer over Lichamelijke activiteit beïnvloedt effect luchtverontreiniging op longfunctie

6MWT identificeert IPF-patiënt zonder pulmonale hypertensie

Lees meer
Lees meer over 6MWT identificeert IPF-patiënt zonder pulmonale hypertensie

Geen effect van OPEP-therapie op luchtwegklachten of longfunctie bij COPD

Lees meer
Lees meer over Geen effect van OPEP-therapie op luchtwegklachten of longfunctie bij COPD

Dupilumab verbetert kwaliteit van leven bij chronische rinosinusitis

Lees meer
Lees meer over Dupilumab verbetert kwaliteit van leven bij chronische rinosinusitis

Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

nov 2021 | Astma

Lees meer over Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma