Mini-tumoren voorspellen ex-vivorespons op PD-1-blokkers

Delen via:

Zogeheten ‘tumour avatars’ die in het lab worden gekweekt, lijken voldoende op de oorspronkelijke tumoren waarvan ze een biopt zijn, om de effectiviteit van checkpointremmers op de bijbehorende patiënt te kunnen voorspellen. Dr. Daniela Thommen van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, vertelt over het unieke model dat hieraan ten grondslag ligt.

De Zwitserse Thommen werkt inmiddels een paar jaar in Nederland en is op 1 april 2020 begonnen haar eigen lab op te zetten. Ze legt uit dat de sterk wisselende respons op immuuntherapie bij kanker, zoals PD-1-blokkade, tot nu toe niet goed verklaard kon worden. Daarom ontbrak het ook aan betrouwbare biomarkers die kunnen voorspellen of een dergelijke therapie succes zal hebben. Het onderzoek van de groep van Thommen en die van prof. dr. Ton Schumacher is druk bezig daarin verandering te brengen.

Uniek model

Al sinds 2013 heeft Thommen zich verdiept in de vraag, hoe je de juiste patiënten zou kunnen selecteren voor immuuntherapie bij kanker. “Om dat te kunnen doen, moet je eerst precies weten wat immuuntherapie eigenlijk doet in de tumor. Met muismodellen en met tumorbiopten van patiënten zijn de mogelijkheden beperkt. Wat je aanvullend nodig hebt, is een intacte tumorspecifieke micro-omgeving van menselijk weefsel, waarin je een immuunrespons kunt induceren en manipuleren. Dit principe hebben we vervolgens toegepast op PD-1-blokkade, om de werking ervan te kunnen doorgronden.”

Thommen legt uit wat het mede door haar ontwikkelde ‘patient-derived tumor fragment (PDTF)-platform’ uniek maakt. “In onderzoek moet je altijd het juiste model voor je vraag vinden. Organoïden en andere weefselmodellen hebben zeker hun plaats binnen kankeronderzoek, zeker als je effecten van chemotherapie wilt onderzoeken”, zegt ze. “Organoïden die in kankeronderzoek worden gebruikt, bestaan doorgaans uitsluitend uit kankercellen. Er zijn inmiddels pogingen gedaan modellen te creëren waarin de tumorarchitectuur intact blijft, maar de resulterende organoïden zijn klein: tussen de 40 en 400 micrometer. Om zo’n organoïde een paar weken te laten groeien, moet je bovendien veel groeifactoren en cytokinenremmers toevoegen. Dat maakt het een erg kunstmatige omgeving. De mini-tumoren in ons systeem meten tussen de 1 en 2 kubieke millimeter en laat veel meer van de weefselarchitectuur én van het immuuninfiltraat behouden. De kweken blijven slechts enkele dagen in stand; we doen weinig meer dan ze in leven houden. Zo creëren we echter een omgeving die veel lijkt op die van de patiënt.”

Overtuigende resultaten

Pas gepubliceerd onderzoek laat zien dat het effect van immuuntherapie, in dit geval een PD-1-remmer, op een tumor-avatar ex vivo goed correleert met de respons van de patiënt van wie de avatar afkomstig is.1,2 Aan de hand van het PDTF-platform werd de vroege immunologische respons van vijf kankertypes op ex-vivoblootstelling aan PD-1-blokkade gemeten. De resultaten werden vergeleken met de behandelrespons van 38 longkankerpatiënten. De mate waarin immuuncellen ex vivo konden worden gereactiveerd, voorspelde de klinische respons op de PD-1-remmer. Ook kon op basis van baseline kenmerken en het vermogen tot immuunrespons een subgroep van tumoren worden onderscheiden die juist resistent is voor deze behandeling. Tot slot bleek de aanwezigheid op baseline van immuuncel-niches, zogeheten tertiaire lymfoïde structuren, gecorreleerd te zijn met het vermogen van tumoren om intratumorale immuuncellen te heractiveren.

Inzicht werking PD-1-remming

Thommen voegt toe dat ook het inzicht in de werking van PD-1-remming is verhoogd. “Intratumorale T-cellen, zogeheten PD-1T-T-cellen, bleken van cruciaal belang bij de immunologische respons”, zegt ze. “Het was tot op heden onduidelijk of PD-1-blokkade leidt tot reactivatie van T-cellen die zich in de tumor of juist in de periferie bevinden. Veelal werd aangenomen dat intratumorale T-cellen te disfunctioneel zijn om respons te kunnen vertonen. Wij hebben aangetoond dat er waarschijnlijk een initiële respons in de tumor nodig is als ‘kickstart’ voor het proces waarbij onder meer chemokines vrijkomen en T-cellen uit de periferie worden gerekruteerd. Dit zijn heel interessante resultaten, die we nu verder willen valideren aan de hand van klinische samples.”

Introductie in de kliniek

Al met al lijkt de groep van Thommen een krachtig modelsysteem in handen te hebben om nieuwe diagnostiek mee te ontwikkelen, immuuntherapie verder te personaliseren, en zelfs nieuwe therapieën te ontwikkelen. Er wordt verder onderzocht welke combinatie van markers (“Het zijn er in principe meerdere”) de respons kunnen voorspellen van een of een aantal immuuntherapieën. Er loopt al een trial met longkankerpatiënten waarin de waarde van met name PD-1T-T-cellen als biomarker wordt onderzocht. Thommen: “We gaan kijken of we ons model zodanig kunnen aanpassen dat het een voorspeller van behandelrespons wordt. Hopelijk kunnen we binnen een of twee jaar een model ontwikkelen dat klinisch toepasbaar is en dat we dan kunnen testen in klinische studies.”

Thommen moet lachen om de vraag of ze van plan is in Nederland te blijven. “Ik ben eigenlijk nog maar net begonnen met mijn lab in het NKI. Een aanstelling als junior leider van een onderzoeksgroep is altijd voor vijf jaar; daarna zien we verder. Ik heb het hier voorlopig zeer naar mijn zin.”

Referenties

  1. Voabil P, de Bruijn M, Roelofsen LM, et al. An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer. Nat Med. 2021;27:1250-61.
  2. Cimen Bozkus C, Bhardwaj N. Tumor organoid-originated biomarkers predict immune response to PD-1 blockade. Cancer Cell. 2021. 

Ingebouwde lichtschakelaar laat CAR T-cellen op commando imuunmodulatoren produceren

mei 2022 | Dermato-oncologie, Immuuntherapie

Lees meer over Ingebouwde lichtschakelaar laat CAR T-cellen op commando imuunmodulatoren produceren

Sekseverschillen in ernstige bijwerkingen van immuuntherapie, targeted therapie of chemotherapie

mei 2022 | Immuuntherapie, Leukemie, Longoncologie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Sekseverschillen in ernstige bijwerkingen van immuuntherapie, targeted therapie of chemotherapie

Famitinib met camrelizumab en nab-paclitaxel bij gevorderde tripelnegatieve borstkanker

mei 2022 | Borst, Immuuntherapie

Lees meer over Famitinib met camrelizumab en nab-paclitaxel bij gevorderde tripelnegatieve borstkanker

Kenmerken, surveillance, behandeling en uitkomsten van NAFLD-gerelateerd HCC

mei 2022 | Hepatologie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Kenmerken, surveillance, behandeling en uitkomsten van NAFLD-gerelateerd HCC

Predictieve en prognostische biomarkers voor patiënten met colorectaal carcinoom

mei 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Predictieve en prognostische biomarkers voor patiënten met colorectaal carcinoom

Seksualiteit in de spreekkamer brengt oncologen in verlegenheid

mei 2022 | Borst, Bot en wekedelen, Chirurgie, Dermato-oncologie, Gynaecologische oncologie, Hoofd-hals, Immuuntherapie, Longoncologie, Maag-darm-leveroncologie, Mesothelioom, Neuro-oncologie, Radiotherapie, Uro-oncologie

Lees meer over Seksualiteit in de spreekkamer brengt oncologen in verlegenheid

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

7 apr 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

8 mrt 2022 | Chirurgie, Dermato-oncologie

Lees meer over Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

14 feb 2022 | Borst

Lees meer over Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

21 sep 2021

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

8 feb 2021

Lees meer over Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

27 jan 2021 om 20:30

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 19:30

Lees meer over Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

Hematologie in beeld

3 nov 2020

Lees meer over Hematologie in beeld

Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Lees meer over Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Meet the Expert in Breast Cancer

dinsdag 28 jun 2022 van 18:00 tot 21:10 | Borst

Lees meer over Meet the Expert in Breast Cancer

Praktijkonderzoek wijst op laag risico oesofaguscarcinoom na endoscopische eradicatie barrettoesofagus

Lees meer
Lees meer over Praktijkonderzoek wijst op laag risico oesofaguscarcinoom na endoscopische eradicatie barrettoesofagus

Gastrojejunostomie werkt beter dan stent bij blokkade maag-darmdoorgang

Lees meer
Lees meer over Gastrojejunostomie werkt beter dan stent bij blokkade maag-darmdoorgang

Opvolgen richtlijn surveillance barrettoesofagus hangt af van werkwijze endoscopieafdeling

Lees meer
Lees meer over Opvolgen richtlijn surveillance barrettoesofagus hangt af van werkwijze endoscopieafdeling

Fors hogere incidentie galblaaslijden bij patiënt met pancreascarcinoom

Lees meer
Lees meer over Fors hogere incidentie galblaaslijden bij patiënt met pancreascarcinoom

Hogere sterfte tijdens ziekenhuisopname bij combinatie HF en kanker

Lees meer
Lees meer over Hogere sterfte tijdens ziekenhuisopname bij combinatie HF en kanker

Tumormarker CA19-9 geschikt criterium voor noodzaak adjuvante behandeling pancreascarcinoom

Lees meer
Lees meer over Tumormarker CA19-9 geschikt criterium voor noodzaak adjuvante behandeling pancreascarcinoom

Grote kans terugkeer neoplasie bij IBD-patiënt vereist nauwgezette controle

Lees meer
Lees meer over Grote kans terugkeer neoplasie bij IBD-patiënt vereist nauwgezette controle

Cryoablatie bij neoplasie in barrettoesofagus kan korter

Lees meer
Lees meer over Cryoablatie bij neoplasie in barrettoesofagus kan korter

Geautomatiseerde risicotest beoordeelt biopt barrettoesofagus beter dan patholoog

Lees meer
Lees meer over Geautomatiseerde risicotest beoordeelt biopt barrettoesofagus beter dan patholoog

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

Neuropathische pijn na chemotherapie

feb 2020

Lees meer over Neuropathische pijn na chemotherapie