Zogeheten ‘tumour avatars’ die in het lab worden gekweekt, lijken voldoende op de oorspronkelijke tumoren waarvan ze een biopt zijn, om de effectiviteit van checkpointremmers op de bijbehorende patiënt te kunnen voorspellen. Dr. Daniela Thommen van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, vertelt over het unieke model dat hieraan ten grondslag ligt.
De Zwitserse Thommen werkt inmiddels een paar jaar in Nederland en is op 1 april 2020 begonnen haar eigen lab op te zetten. Ze legt uit dat de sterk wisselende respons op immuuntherapie bij kanker, zoals PD-1-blokkade, tot nu toe niet goed verklaard kon worden. Daarom ontbrak het ook aan betrouwbare biomarkers die kunnen voorspellen of een dergelijke therapie succes zal hebben. Het onderzoek van de groep van Thommen en die van prof. dr. Ton Schumacher is druk bezig daarin verandering te brengen.
Uniek model
Al sinds 2013 heeft Thommen zich verdiept in de vraag, hoe je de juiste patiënten zou kunnen selecteren voor immuuntherapie bij kanker. “Om dat te kunnen doen, moet je eerst precies weten wat immuuntherapie eigenlijk doet in de tumor. Met muismodellen en met tumorbiopten van patiënten zijn de mogelijkheden beperkt. Wat je aanvullend nodig hebt, is een intacte tumorspecifieke micro-omgeving van menselijk weefsel, waarin je een immuunrespons kunt induceren en manipuleren. Dit principe hebben we vervolgens toegepast op PD-1-blokkade, om de werking ervan te kunnen doorgronden.”
Thommen legt uit wat het mede door haar ontwikkelde ‘patient-derived tumor fragment (PDTF)-platform’ uniek maakt. “In onderzoek moet je altijd het juiste model voor je vraag vinden. Organoïden en andere weefselmodellen hebben zeker hun plaats binnen kankeronderzoek, zeker als je effecten van chemotherapie wilt onderzoeken”, zegt ze. “Organoïden die in kankeronderzoek worden gebruikt, bestaan doorgaans uitsluitend uit kankercellen. Er zijn inmiddels pogingen gedaan modellen te creëren waarin de tumorarchitectuur intact blijft, maar de resulterende organoïden zijn klein: tussen de 40 en 400 micrometer. Om zo’n organoïde een paar weken te laten groeien, moet je bovendien veel groeifactoren en cytokinenremmers toevoegen. Dat maakt het een erg kunstmatige omgeving. De mini-tumoren in ons systeem meten tussen de 1 en 2 kubieke millimeter en laat veel meer van de weefselarchitectuur én van het immuuninfiltraat behouden. De kweken blijven slechts enkele dagen in stand; we doen weinig meer dan ze in leven houden. Zo creëren we echter een omgeving die veel lijkt op die van de patiënt.”
Overtuigende resultaten
Pas gepubliceerd onderzoek laat zien dat het effect van immuuntherapie, in dit geval een PD-1-remmer, op een tumor-avatar ex vivo goed correleert met de respons van de patiënt van wie de avatar afkomstig is.1,2 Aan de hand van het PDTF-platform werd de vroege immunologische respons van vijf kankertypes op ex-vivoblootstelling aan PD-1-blokkade gemeten. De resultaten werden vergeleken met de behandelrespons van 38 longkankerpatiënten. De mate waarin immuuncellen ex vivo konden worden gereactiveerd, voorspelde de klinische respons op de PD-1-remmer. Ook kon op basis van baseline kenmerken en het vermogen tot immuunrespons een subgroep van tumoren worden onderscheiden die juist resistent is voor deze behandeling. Tot slot bleek de aanwezigheid op baseline van immuuncel-niches, zogeheten tertiaire lymfoïde structuren, gecorreleerd te zijn met het vermogen van tumoren om intratumorale immuuncellen te heractiveren.
Inzicht werking PD-1-remming
Thommen voegt toe dat ook het inzicht in de werking van PD-1-remming is verhoogd. “Intratumorale T-cellen, zogeheten PD-1T-T-cellen, bleken van cruciaal belang bij de immunologische respons”, zegt ze. “Het was tot op heden onduidelijk of PD-1-blokkade leidt tot reactivatie van T-cellen die zich in de tumor of juist in de periferie bevinden. Veelal werd aangenomen dat intratumorale T-cellen te disfunctioneel zijn om respons te kunnen vertonen. Wij hebben aangetoond dat er waarschijnlijk een initiële respons in de tumor nodig is als ‘kickstart’ voor het proces waarbij onder meer chemokines vrijkomen en T-cellen uit de periferie worden gerekruteerd. Dit zijn heel interessante resultaten, die we nu verder willen valideren aan de hand van klinische samples.”
Introductie in de kliniek
Al met al lijkt de groep van Thommen een krachtig modelsysteem in handen te hebben om nieuwe diagnostiek mee te ontwikkelen, immuuntherapie verder te personaliseren, en zelfs nieuwe therapieën te ontwikkelen. Er wordt verder onderzocht welke combinatie van markers (“Het zijn er in principe meerdere”) de respons kunnen voorspellen van een of een aantal immuuntherapieën. Er loopt al een trial met longkankerpatiënten waarin de waarde van met name PD-1T-T-cellen als biomarker wordt onderzocht. Thommen: “We gaan kijken of we ons model zodanig kunnen aanpassen dat het een voorspeller van behandelrespons wordt. Hopelijk kunnen we binnen een of twee jaar een model ontwikkelen dat klinisch toepasbaar is en dat we dan kunnen testen in klinische studies.”
Thommen moet lachen om de vraag of ze van plan is in Nederland te blijven. “Ik ben eigenlijk nog maar net begonnen met mijn lab in het NKI. Een aanstelling als junior leider van een onderzoeksgroep is altijd voor vijf jaar; daarna zien we verder. Ik heb het hier voorlopig zeer naar mijn zin.”
Referenties
- Voabil P, de Bruijn M, Roelofsen LM, et al. An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer. Nat Med. 2021;27:1250-61.
- Cimen Bozkus C, Bhardwaj N. Tumor organoid-originated biomarkers predict immune response to PD-1 blockade. Cancer Cell. 2021.