Oraal mitapivat reduceert significant de transfusielast bij volwassen patiënten met transfusie-afhankelijke alfa- of bètathalassemie. Het is daarmee de eerste orale ziektegerichte therapie en een nieuwe behandeloptie om bij deze patiënten de transfusielast te verminderen. Dat is de conclusie na een wereldwijde gerandomiseerde fase III-studie, waaraan ook 7 patiënten uit het UMC Utrecht deelnamen.
De ENERGIZE-T trial (uitgevoerd in 19 landen) richtte zich op veiligheid en werkzaamheid van mitapivat, een orale allosterische activator van pyruvaatkinase. Deelnemers waren volwassen transfusie-afhankelijke patiënten met alfa- of bètathalassemie. Zij werden via een centraal interactief systeem 2:1 gerandomiseerd naar 100 mg oraal mitapivat of placebo, tweemaal daags gedurende 48 weken met 4 weken follow-up na de laatste dosis. Primair eindpunt was de transfusie reductie respons (TRR), met minstens 50% reductie in aantal getransfuseerde rode bloedcellen en reductie van minstens 2 units in een opeenvolgende periode van 12 weken. Tevens werden de ernst, het type en de samenhang van (ernstige) bijwerkingen geanalyseerd.
Resultaten
Er werden 258 patiënten gerandomiseerd, van wie 238 de behandelingsperiode afmaakten. In de mitapivat-groep trad bij 52 van 171 patiënten (30%) transfusiereductie op, in de placebogroep bij 11 van 87 patiënten (13%). Bijwerkingen werden gezien bij 155 patiënten (90%) met mitapivat en bij 71 (84%) met placebo. Bijwerkingen met mitapivat waren met name hoofdpijn, infectie in de bovenste luchtwegen, slapeloosheid, diarree en moeheid. Ernstige bijwerkingen met mitapivat traden op bij 19 patiënten (11%) en bij 13 (15%) met placebo. Er was geen mortaliteit.
Cappellini MD, Sheth S, Taher A, et al. Efficacy and safety of mitapivat in adults with transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia (ENERGIZE-T): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026;408:1010-18.
Commentaar van medeauteur dr. Ward van Beers, internist-hematoloog, UMC Utrecht
“Bij thalassemie worden de rode bloedcellen niet goed aangemaakt vanwege een mutatie in de hemoglobinegenen. Daardoor wordt óf de alfa- óf de bètaketen van hemoglobine niet goed geproduceerd, met als gevolg een disbalans tussen de ketens. Dat geeft al vroeg tijdens de erytropoëse stress in de cellen in het beenmerg. Een deel van de cellen gaat dood waardoor minder rode bloedcellen zich kunnen ontwikkelen. Bovendien zijn de ontwikkelde cellen kleiner en van minder goede kwaliteit. Thalassemie komt in Nederland niet veel voor, maar wel in het Middellandse Zeegebied en in de tropische regio.
Behandeling van thalassemie gebeurt met stamceltransplantatie, maar dat lukt niet altijd en sommige patiënten willen het niet. Verder is er alleen ondersteunende therapie: bloedtransfusie en medicatie om complicaties zoals ijzerstapeling te behandelen. Er is daarom behoefte aan meer behandelopties.”
Reparatiemechanismen
“Mitapivat is een nieuw middel dat pyruvaatkinase activeert. Dat is de laatste stap van de glycolyse, waarbij glucose anaeroob wordt omgezet in energie. Dat is de enige bron van energie in rode bloedcellen. Als je dat kunt activeren, zou dat allerlei reparatiemechanismen kunnen aanzetten waardoor de rode bloedcel langer blijft leven. Ik wilde dat zelf onderzoeken bij sikkelcelanemie en een goede Canadese collega bij thalassemie, specifiek bij patiënten die afhankelijk zijn van bloedtransfusie. Dat is de huidige publicatie. Beide studies waren succesvol. Mitapivat is inmiddels goedgekeurd voor de behandeling van thalassemie. De fabrikant is in overleg met de Zorgautoriteit over vergoeding. Voor sikkelcelanemie ligt het dossier bij de FDA en de EMA.”
Minder transfusies
“De primaire uitkomstmaat in dit soort studies is het verminderen van het aantal transfusies voor patiënten. Met mitapivat is dat gelukt bij ongeveer een derde van de deelnemers. Bij 10% van de patiënten lukte het zelfs om het totale aantal transfusies naar nul te krijgen. Er is dus een grote groep patiënten die duidelijk baat heeft bij het middel. Maar het is niet geschikt voor alle patiënten. We weten niet precies wat de selectiecriteria zijn, maar vanuit ervaring en gevoel denk ik dat patiënten die het meest transfusie-afhankelijk zijn minder kans hebben om goed te reageren. Waarschijnlijk hebben deze patiënten een te grote disbalans tussen de alfa- en de bètaketen, waardoor er te veel celschade is om nog te kunnen herstellen met extra energie.
In Utrecht hebben we een bijkomende studie gedaan, die nog niet is gepubliceerd. We hebben volgroeide rode bloedcellen uit het perifere bloed van deze patiënten in het laboratorium blootgesteld aan extra oxidatieve stress. We zijn nagegaan of de cellen daar vóór de behandeling beter tegen konden dan erna. Het bleek dat dat ná behandeling beter was.”
Subanalyses
“Van de gepubliceerde studie zullen nog subanalyses plaatsvinden, onder andere naar welke patiënten baat hebben bij de behandeling. Zelf wil ik graag weten wat er gebeurt met het ijzermetabolisme. Dat is interessant omdat een ander, vergelijkbaar middel ook goede effecten laat zien, maar op een heel andere manier werkt dan mitapivat. Informatie over het ijzermetabolisme is dan interessant voor de patiënt en de behandelaar om een goede keuze te kunnen maken. Voor een deel van de thalassemiepatiënten is mitapivat een fantastische behandeloptie, voor de anderen moeten we nog verder zoeken.”