Bepaling van minimaal residuele ziekte (MRD) met behulp van circulerend tumor-DNA (ctDNA) in bloed kan een belangrijke rol spelen in de evaluatie van DLBCL-patiënten na eerstelijnsbehandeling. Dat is de conclusie uit de HOVON-902-studie. Postdoc onderzoeker Steven Wang en prof. dr. Martine Chamuleau (Amsterdam UMC) hebben de resultaten recent gepresenteerd op 3 internationale congressen.
Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is met jaarlijks circa 1.500 diagnoses de meest voorkomende hematologische maligniteit in Nederland. De respons na standaardbehandeling met R-CHOP of DA-EPOCH-R wordt beoordeeld met een PET-CT-scan. “De uitslag is goed als daarop geen laesies te zien zijn”, vertelt Wang die momenteel onderzoek doet aan de Stanford University. “Maar als er wel laesies zijn, weten we niet of dat kanker is of een ontstekingsreactie. Vaak wordt nog een scan gedaan of een biopt genomen, maar dat is allebei belastend voor de patiënt. Daarom is er behoefte aan een betrouwbare manier om na de behandeling residuele ziekte te kunnen meten.”
Betrouwbaarder
Detectie van MRD via ctDNA gebeurt met ‘phased variant enrichment and detection sequencing’ (PhasED-Seq). Wang legt uit: “Traditioneel zoeken we met sequencing in bloed naar een mutatie op een circulerend tumor-DNA-fragment. Uniek aan de PhasED-Seq methode is dat we 2 of meer mutaties zoeken op hetzelfde DNA-fragment. Dat maakt de methode betrouwbaarder en verkleint het risico op een meetfout. Vooraf maken we met bloed van een patiënt een profiel met de ‘phased variants’. Als we na de behandeling varianten terugvinden, dan heeft die patiënt nog residuele ziekte.”
Eerdere studies met deze methode kenden variatie wat betreft behandeling, patiëntengroepen en onderzoeksmateriaal. De HOVON-902 is een prospectieve multicenter validatiestudie vanuit het Amsterdam UMC met uniform behandelde DLBCL-patiënten uit circa 50 Nederlandse centra. ctDNA-MRD werd met de PhasED-Seq methode bepaald door Foresight Diagnostics, een spin-off van de Stanford University.
Resultaten
Na eerstelijnsbehandeling werd de prognostische waarde van MRD bepaald op progressievrije (PFS) en algehele overleving (OS). Bij 150 van de 156 deelnemers werden vooraf phased variants geïdentificeerd. Driekwart van de patiënten was na behandeling MRD-negatief. MRD-positiviteit voorspelde, vergeleken met MRD-negativiteit, een significant slechtere 2-jaars PFS (88% vs. 28%) en OS (97% vs. 50%). Bij MRD-negatieve patiënten met een complete respons (CR) op een PET-scan waren de 2-jaars PFS en OS respectievelijk 91% en 99%. Alle patiënten zonder PET-CR en met blijvende MRD-positiviteit kregen een relaps. ctDNA-MRD was een krachtige onafhankelijke voorspeller van uitkomsten in meerdere klinische subgroepen, zelfs na correctie voor standaard prognostische factoren.
Duidelijker resultaat
Wang zegt over deze resultaten: “In de eerdere GOYA-trial hadden PET-positieve patiënten, volgens de Lugano 2014-classificatie, een 3-jaarsoverleving van ongeveer 50%. De positief voorspellende waarde van een PET-scan aan het einde van de behandeling is dus niet heel hoog. Detectie van MRD via ctDNA geeft een veel duidelijker resultaat. Volgens onze resultaten kan een MRD-test een belangrijke rol spelen in de evaluatie van de behandelrespons bij patiënten met DLBCL. We pleiten er ook voor om de MRD-test op te nemen in de richtlijn voor DLBCL zodra deze beschikbaar is. De test kan de PET-CT-scan nog niet vervangen, maar het is zeker te overwegen om een MRD-test te doen bij PET-positieve patiënten. In de VS wordt de MRD-test al opgenomen in de NCCN-richtlijn waar MRD kan worden gebruikt bij PET-CT-positieve patiënten bij wie een biopt niet mogelijk is.”
Wang heeft de studieresultaten gepresenteerd tijdens de recente congressen van ASCO (30 mei-3 juni, Chicago), tijdens de EHA (12-15 juni, Milaan) en de International Conference on Malignant Lymphoma (ICML, 17-21 juni, Lugano). Op de ASCO-bijeenkomst ontving Wang de Special Merit Award voor zijn presentatie. Volgens Wang wordt de MRD-test volgend jaar commercieel beschikbaar via Foresight Diagnostics.
Vervolg
In aansluiting op de studie zullen longitudinale bloedsamples worden geanalyseerd van circa 200 DLBCL-patiënten uit de HOVON-902 studie. Van hen is bloed verzameld op 11 verschillende tijdstippen. “Daarin gaan we het beloop van ctDNA analyseren tijdens en na de eerstelijnsbehandeling”, besluit Wang. “We gaan ook bestuderen wat we verder met ctDNA kunnen doen. Kunnen we bijvoorbeeld minder behandeling gaan geven als iemand na 4 cycli al MRD-negatief is? Of juist intensievere therapie geven aan patiënten die na 2 cycli MRD-positief zijn op een bepaald niveau? Ook ziektemonitoring met een MRD-bloedtest is wellicht mogelijk. Dit is allemaal uitdagender dan alleen een end-of-treatment test, maar het zijn wel interessante vragen.”
Profiel Steven Wang
Steven Wang woont sinds juni in de VS, waar hij de komende jaren als postdoc onderzoek doet aan Stanford University. In het Amsterdam UMC deed hij zijn geneeskundeopleiding, werkte hij als anios interne geneeskunde en deed hij promotieonderzoek bij internist-hematoloog prof. dr. Martine Chamuleau en dr. Michiel Pegtel. Naar verwachting promoveert hij eind dit jaar in Amsterdam. De komende jaren zal hij in de VS verblijven en daar ook zijn vervolgopleiding doen tot internist-hematoloog.