Hoewel veel opties zijn onderzocht voor vroegbehandeling van COVID-19 is het tot op heden weinig gelukt om hierin successen te boeken die op dit moment rechtstreeks te vertalen zijn naar de klinische praktijk. Het wachten is dus op verder onderzoek naar andere nieuwe middelen, concludeert internist-infectioloog/klinisch epidemioloog Mark de Boer (LUMC), tevens voorzitter van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB).
Foto: Mark van den Brink Photography
Voor de vroegbehandeling van COVID-19 zijn verschillende mogelijkheden onderzocht, maar die blijken met de huidige kennis van zaken beperkt werkzaam of slechts nuttig – mogelijk – in zeer specifieke situaties. “De werkzaamheid van monoklonale antistoffen bijvoorbeeld is afhankelijk van het virus-subtype”, zegt De Boer. “Het subtype waarmee we op dit moment te maken hebben, is Omikron BA.2 en het grootste deel van de monoklonale antistoffen is daarop niet werkzaam. Ze grijpen aan op het receptor binding domain van het virus en daarin zijn veel mutaties opgetreden. Op dit moment kunnen daarom geen monoklonale antistoffen worden toegepast die als vroegbehandeling geregistreerd zijn, dat is een probleem.”
Evusheld – de combinatie van tixagevumab en cilgavimab – is net geregistreerd door het European Medicines Agency. “Het is een combinatie van twee antistoffen”, zegt De Boer. Het is als pre-expositie profylaxe bedoeld.
Komen en gaan
Kortom, concludeert De Boer, we hebben dus de snelle opkomst én de snelle ondergang meegemaakt van potentiële middelen voor de vroegbehandeling van COVID-19. “Al binnen twee tot drie maanden nadat ze op de markt kwamen”, zegt hij. “Bedenk hierbij ook dat de studies ermee zijn gedaan in ambulante patiënten die nog niet gevaccineerd waren. Bij hen is gekeken of ze minder vaak hoefden te worden opgenomen. Een naïeve populatie dus, in de tijd waarin de Delta-variant dominant was bovendien. Hoe extrapoleer je dat naar de Nederlandse populatie, die inmiddels voor 90% gevaccineerd is en nu te maken heeft met Omikron. Is er dan nog plek voor die middelen? Misschien voor een nieuw monoklonaal antilichaam, maar nu hebben we even niets.”
Dan zijn er nog de nieuwe orale virusremmers van Merck/MSD (stofnaam: molnupiravir) en Pfizer (stofnamencombinatie: nirmatrelvir/ritonavir). De Boer: “Toen de studieresultaten over de pil van Merck/MSD beschikbaar kwamen, bleek dat ongeveer 34 patiënten ermee moesten worden behandeld om 1 opname te voorkomen. Opnieuw: in de periode van Delta. Bovendien waren er vragen over mogelijke beschadiging van het humane DNA. Wat Pfizer betreft: zonder ritonavir is nirmatrelvir slechts kort effectief, maar ritonavir kent veel interacties met andere geneesmiddelen. En ook hiermee moet je 16 of 17 patiënten behandelen om 1 opname te voorkomen. Die interacties zijn niet direct een reden om het niet te geven, maar je moet er wel rekening mee houden. En ook hiervoor geldt: we hebben nu Omikron in plaats van Delta. Wellicht is deze pil nog te overwegen voor mensen met een grote kwetsbaarheid. Bij hen zou het op individuele basis toepasbaar kunnen zijn, als de interacties het toelaten en als er geen alternatieven zijn.”
Standpunt Nederlands Huisartsen Genootschap over orale antivirale middelen
De multidisciplinaire werkgroep COVID-19 van het NHG buigt zich over de mogelijke toepasbaarheid van de orale antivirale middelen tegen COVID-19 in de huisartsenzorg. Vooralsnog neemt het hierin een afwachtende houding in. Ze richt zich voor haar advies op het goedkeuringstraject van de European Medicines Agency en de publicatie van onderzoeksgegevens uit onafhankelijke wetenschappelijke tijdschriften.
Convalescent plasma
Monoklonale antilichamen zijn ontwikkeld zodat ze perfect passen op het virus. “Van mensen afkomstige producten – convalescent plasma en COVIg, de geconcentreerde variant daarvan – zijn een mix van wat een patiënt maakt aan antistoffen”, legt De Boer uit, “echt een ander product dan monoklonale antilichamen. Veel studies ermee zijn gedaan in de inflammatoire fase, wanneer de patiënten het meest ziek waren en dus vooral ontstekingsremmers moeten worden toegediend. Die studies laten zien dat late toediening van convalescent plasma het ziektebeloop niet beïnvloedt. In Argentinië is onderzoek gedaan1 naar toepassing in de vroege fase van de ziekte. Die laat zien dat het percentage opgenomen patiënten iets lager is dan in de controlegroep. Maar dat ging slechts om 80 patiënten per studiearm en daaropvolgende studies lieten tot dusver geen overtuigend effect zien. Een recente trial2 laat bij combinatie met een monoklonaal antilichaam wel een afname in morbiditeit zien. Maar dat had ook weer betrekking op de Delta-variant. Hoe dan ook, convalescent plasma blijkt dus toch minder efficiënt dan monoklonale antistoffen.”
Is er dan wel een indicatie voor toepassing van monoklonale antistoffen als profylaxe? “Een veel duurzamer manier om tot antistoffen te komen is vaccinatie”, zegt De Boer. “Dus profylactisch zou het alleen zin hebben voor mensen die geen antistoffen kunnen maken. Maar afgaande op de recente bevindingen kan blijken dat er heel veel mensen mee moeten worden behandeld om één opname te voorkomen. Als de ziekte laag endemisch is, is dat waarschijnlijk niet heel zinvol.”
Wat dit alles betekent in termen van kosten en kosteneffectiviteit, is een vraag die De Boer moeilijk vindt om exact te beantwoorden. “De middelen zijn in ieder geval niet goedkoop”, zegt hij. “Maar de eerste twee vragen die moeten worden beantwoord zijn ‘Is het veilig?’ en ‘Is het überhaupt effectief?’. Pas daarna komt de vraag naar doelmatigheid aan de orde. Over dat kostenaspect valt dus niet heel veel te zeggen. Voorop moet staan: pandemic preparedness. Preventie via vaccinatie dus, en wat er dan nog doorheen glipt zo goed mogelijk behandelen. Complicatie hierbij is natuurlijk dat het virus steeds muteert.”
Profylaxe voor kwetsbare mensen
Het European Medicines Agency verleende in maart goedkeuring voor Evusheld (AZD7442) van fabrikant AstraZeneca. Het is te gebruiken om infectie door het coronavirus te voorkomen bij volwassenen en bij kinderen vanaf 12 jaar die minimaal 40 kilo wegen. Het is een combinatie van de twee antilichamen tixagevimab en cilgavimab, die zich hechten op twee verschillende plaatsen aan het spike-eiwit van het coronavirus.
Ilse van Hensbeek, medisch directeur van AstraZeneca Nederland, vertelt: “We onderzoeken op dit moment of toepassing van het middel ook effectief is in de vroege fase van een covidinfectie. Maar ik stel hierbij wel de vraag: is dat echt wat je wilt? Het punt is dat er – ook nu voor de meeste mensen het leven weer is teruggekeerd naar normaal – er een groep mensen overblijft die een grote kwetsbaarheid heeft. Die hebben zich twee jaar geïsoleerd omdat hun immuunsysteem niet voldoende reageert op vaccinatie. Naar schatting gaat dit om 1 tot 2% van de Nederlandse bevolking. Dat zijn toch veel mensen. Voor hen is het belangrijk dat er een middel op de markt is voor pre-exposure profylaxe, omdat je juist wilt voorkomen dat zij behandeld moeten worden omdat ze al ziek zijn geworden.”
Meer onderzoek nodig
De belangrijke vraag die dan overblijft, is: hoe bereik je de hoogrisicopatiënten in de vroege fase van ziek zijn, om tijdig met medicatie te beginnen? “Het begint ermee dat patiënten weten dat ze hoogrisicopatiënten zijn”, zegt De Boer. “De patiënten dus die niet gevaccineerd kunnen worden, omdat ze bijvoorbeeld voor leukemie zijn behandeld of een long- of niertransplantatie hebben gehad. Die zijn onder behandeling, dus hun specialist kan het gesprek aangaan over het belang van preventie. Je hoopt dat ze bij klachten direct aan de bel trekken, zodat ze in de vroege fase kunnen worden behandeld. Dat zou een moment kunnen zijn om, onder voorbehoud, die pil van Pfizer toe te dienen. Die mogelijkheid is op dit moment het enige dat we nog hebben.”
Er is wel onderzoek naar andere moleculen, zegt De Boer, maar veel van die ‘veelbelovende’ moleculen falen al in fase I- of II-studies. “Het is onmogelijk om te zeggen welke van de nu onderzochte opties succesvol zouden kunnen zijn”, zegt hij. “En voor de pillen van Pfizer en Merck/MSD is in beide gevallen slechts sprake van één studie. De afgelopen twee jaar bleek wel dat voor een goede inschatting van de effectiviteit we de uitkomsten van meerdere gerandomiseerde klinische studies nodig hebben.”
Referenties
- Libster R, Pérez Marc G, Wappner D et.al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe Covid-19 in elder adults. N Engl J Med. 2021; 384:610-8 DOI: 10.1056/NEJMoa2033700
- Weinreich D, Sivapalasingam S, Norton T et.al. REGEN-COV antibody combination and outcome in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021,385:e81. DOI: 10.1056/NEJMoa2108163