Niet-basaal subtype van tripelnegatieve borstkanker profiteert van verlengde adjuvantbehandeling met capecitabine

capEerdere studies wezen uit dat toevoeging van capecitabine aan (neo)adjuvante chemotherapie bij tripelnegatieve borstkanker (TNBC) een overlevingsvoordeel oplevert. Met weefselmateriaal uit een klinische studie waarin dit ook was onderzocht voor capecitabine als verlenging van de adjuvantbehandeling is nu bevestigd dat een op nanostringtechnologie gebaseerde moleculaire genexpressietest (PAM50) het (‘niet-basale’) subtype karakteriseert dat voor deze behandeling gevoelig is. 

Ongeveer 15% van de borstcarcinomen blijkt negatief voor zowel oestrogeen-, progesteron- als epidermale groeifactorreceptor (TNBC). Ze prevaleren bij jongere vrouwen en zijn vaak relatief gevoelig voor chemotherapie. Is de tumor kleiner dan 1-2 cm en/of is sprake van positieve axillaire klieren, dan is preoperatieve (neo-adjuvante) chemotherapie een optie. Patiënten die na chirurgie toch niet vrij blijken van kankercellen kunnen vervolgens in aanmerking komen voor (verlengde) adjuvantbehandeling met het middel capecitabine, een orale prodrug die in de tumor enzymatisch wordt omgezet in 5-fluorouracil. 

Een recente meta-analyse van 12 gerandomiseerde klinische studies naar het effect van toevoeging van capecitabine aan chemotherapie in de (neo)adjuvante setting bij TNBC liet een significante verbetering zien in ziektevrije en algehele overleving.¹ De Spaanse/Latijns-Amerikaanse GEICAM/CIBOMA fase III-studie onderzocht bij 876 TNBC-patiënten of toevoeging van capecitabine na de standaard adjuvante chemotherapie ook effect sorteert, maar dat gaf geen significante verbetering in algehele overleving.² Nu is TNBC zowel op moleculair als morfologische niveau een heterogene ziekte en immuunhistochemie (IHC) op tumorweefsel liet zien dat TNBC-patiënten met expressie van cytokeratine 5/6 of epidermale groeifactorreceptor (het ‘basale type’) geen baat hadden van capecitabine, maar patiënten met het niet-basale type wel.² 

Onderzoekers uit Canada, VS, Zweden en Finland gingen na of de capecitabine-effectiviteit zou kunnen worden voorspeld met behulp van bepaalde RNA-biomarkers. Op basis van (formaline-gefixeerde) tumorweefsels uit de Finse FinXX-studie (waarin bij TNBC-patiënten chemotherapie met of zonder capecitabine werd vergeleken) werd gekeken naar genexpressies (nano-stringtechnologie) gerelateerd aan antitumorimmuniteit, immuunrespons en capecitabine-activatie. Genen geassocieerd met angiogenese, mestcellen, cytotoxische T-cellen, PD-L2 en capecitabine-activatie bleken gerelateerd met een respons op capecitabine.³ De Canadese onderzoekers hebben nu in samenwerking met collega’s uit Spanje en Zuid- en Midden-Amerika materiaal van de GEICAM/CIBOMA-studie aan een NanoString-assay onderworpen. Doel was in de eerste plaats te verifiëren of de Prediction Analysis of Microarray 50 (PAM50, een test die naast expressies van cytotoxische cellen, mestcellen, enthotheelcellen en PD-L2 nog 38 andere genen bevat) de eerdere bevinding met IHC in de GEICAM/CIBOMA-studie kon bevestigen. De onderzoekers konden aantonen dat het door PAM50 gedefinieerde niet-basale moleculaire subtype inderdaad de meest significante voorspeller was van voordeel van capecitabine.⁴

Als mogelijke verklaring bediscussiëren de auteurs dat mestcellen de activiteit verhogen van myeloïde-afgeleide cellen. Deze houden cytotoxische T-cellen in toom en worden gedepleteerd door 5FU. Zo zou een sterkere immuunrespons tegen tumorcellen kunnen optreden. Bovendien spelen mestcellen een rol in het induceren van tumor-angiogenese door secretie van angiogene groeifactoren, proteases en heparine-bindende factoren. Ze zijn vooral aanwezig in het mesenchymale subtype van TNBC, met name indien de mesenchymcellen ook stamcelachtige kenmerken hebben. Dit laatste is bij zo’n 15% van de TNBC-patiënten het geval, en dat percentage is gelijk aan dat van de door de auteurs geïdentificeerde ‘PAM50 niet-basale’ tumoren. 

Een beperking is dat wel dat dit soort moleculaire testen nog moeilijk toegankelijk is. Ook stellen de auteurs dat een combinatie met IHC additionele morfologische data had kunnen opleveren en dat de studie te weinig power had voor verregaande conclusies. Dit vraagt om een vervolgonderzoek. 

Referenties:

1. Mackelenbergh MT van, Seither F, Möbus V, et al. Effects of capecitabine as part of neo-/adjuvant chemotherapy- a meta-analysis of individual breast cancer patient data from 13 randomised trials, including 15,993 patients. Eur J Cancer 2022;166:185–201.
2. Lluch A, Barrios CH, Torrecillas L, et al. Phase III trial of adjuvant capecitabine after standard neo-/adjuvant chemotherapy in patients with early triple-negative breast cancer (GEICAM/2003–11_CIBOMA/2004–01). J Clin Oncol 2020;38:203–13.
3. Asleh K, Brauer HA, Sullivan A, et al. Predictive biomarkers for adjuvant capecitabine benefit in early-stage triple negative breast cancer in the FinXX clinical trial. Clin Cancer Res 2020;26:2603–14.
4. Asleh K, Lluch A, Goytain A, et al. Triple-negative PAM50 non-basal breast cancer subtype predicts benefit from extended adjuvant capecitabine. Clin Cancer Res 2023;29:389–400.