In de loop van 2025 verschijnt de nieuwe richtlijn hodgkinlymfoom (HL). Internist-hematoloog dr. W.J. (Wouter) Plattel (UMC Groningen) en prof. dr. J.M. (Josée) Zijlstra (Amsterdam UMC) zijn de trekkers van zowel de HL-subwerkgroep van de HOVON als de nieuwe richtlijn. MedNet sprak met Wouter Plattel. “Sinds de vorige richtlijn uit 2019 zijn er, door nieuwe studies en behandelopties, belangrijke veranderingen in risicoclassificatie, responsevaluatie, behandeling en follow-up.”
De eerdere richtlijn hanteerde 2 risicoclassificaties voor vroegstadium HL: die van de EORTC en die van de German Hodgkin Study Group (GHSG). “Deze zijn nu samengevoegd tot 1 werkbare module”, aldus Plattel. “De criteria zijn gelijk gebleven, maar het is eenvoudiger om te bepalen of een patiënt in de categorie laag of intermediair risico valt.”
eBEACODD vervangt eBEACOPP
Een opvallende wijziging is dat eBEACOPP in alle behandelschema’s is vervangen door eBEACODD. “Procarbazine is vervangen door dacarbazine, en prednisolon door dexamethason”, vertelt Plattel. “Procarbazine is toxisch voor de vruchtbaarheid en stamcellen en verhoogt het risico op secundaire beenmergziekten en leukemie.” Dexamethason is minder belastend: het wordt in 4 dagen toegediend in plaats van 14 dagen prednisolon. “Ondanks de 2 keer zo hoge dosis wordt dit beter verdragen, met behoud van effectiviteit.”
Vroegstadium HL
De behandeling van vroegstadium HL zonder risicofactoren blijft ongewijzigd: 2 kuren ABVD, gevolgd door een FDG PET-scan. Bij een negatieve scan (Deauville 1-3) krijgen patiënten met 1-2 aangedane lymfeklierregio’s direct 20 Gy bestraling; bij 3 regio’s volgt eerst nog een kuur AVD. Bij een positieve scan (Deauville 4-5) volgt in beide groepen tweemaal eBEACODD, gevolgd door 30 of 36 Gy bestraling, afhankelijk van een nieuwe PET-scan.
Vroegstadium met risicofactoren
Bij vroegstadium HL met risicofactoren (mediastinale bulk, extranodale ziekte, verhoogde ESR, meerdere lymfeklierregio’s) zijn 2 schema’s mogelijk. “Het ene schema begint met mildere chemotherapie met 2x ABVD. Bij een negatieve interim-PET-scan volgen 2 kuren AVD en bestraling met 30 Gy. Bij een positieve PET-scan volgt intensivering naar 2x eBEACODD en daarna bestraling met 30-36 Gy afhankelijk van de PET-uitslag”, legt Plattel uit.
Het andere schema start met 2 kuren van het intensievere eBEACODD. Bij een negatieve interim-PET-scan volgt alleen nog 2x AVD, zonder bestraling. Bij een positieve PET-scan volgen nog 2 kuren eBEACODD en als de PET-scan daarna nog steeds positief is, bestraling met 36 Gy.
Geen bestraling
De effectiviteit van beide behandelingen is vergelijkbaar. Patiënten > 60 jaar, of > 50 jaar met comorbiditeit, starten niet met eBEACODD. “Maar het voordeel van starten met eBEACODD is dat de overgrote meerderheid van de patiënten geen bestraling nodig heeft. Met name voor patiënten bij wie bestraling naar verwachting een te hoge kans op langetermijnschade geeft, is dit een heel aantrekkelijke behandeloptie. De radiotherapeut kan vooraf een inschatting maken van die kans, op basis van de bestralingsdosis op gezond weefsel, met name hart, longen en mammae. Het is daarom van belang om de radiotherapeut vroeg in de diagnostiek te betrekken en bij voorkeur de PET-scan in bestralingshouding te maken. Bij hoge stralingsdoses op hart of mammae kan protonentherapie een goed alternatief zijn. Het is daarom essentieel om de radiotherapeut in de besluitvorming te betrekken.”
“De behandelduur van het eBEACODD-schema is korter: ongeveer 14 weken, versus 4 maanden plus bestraling bij ABVD”, vervolgt Plattel. “Voor jonge mensen die hun leven snel weer willen oppakken, kan dit meewegen.” Tegelijk kent het eBEACODD-schema op korte termijn meer bijwerkingen.
Gevorderd stadium
Het behandelprotocol voor stadium III en IV gaat volledig op de schop. “We voeren 2 nieuwe schema’s op die hopelijk binnenkort vergoed worden: BrECADD en Nivo-AVD”, vertelt Plattel. “BrECADD is een aangepaste versie van het eBEACOPP-schema: procarbazine en prednisolon zijn vervangen én bleomycine en vincristine zijn vervangen door brentuximab-vedotine. Deze relatief nieuwe vorm van immunochemotherapie geven we al een tijdje in de recidiefsetting en in combinatie met AVD in de vorige versie van de richtlijn. De grote fase III-studie HD21 bewees dat BrECADD daar superieur én minder toxisch is dan eBEACOPP.” Patiënten krijgen eerst 2 kuren BrECADD. Is de PET-scan vervolgens negatief, dan volgen nog 2 kuren BrECADD en is de behandeling afgerond. Bij een positieve PET-scan volgen nog 4 kuren BrECADD, en indien nog persisterende ziekte na 6 kuren nog 36 Gy bestraling op restlaesies.
Het alternatieve schema is Nivo-AVD. “Deze behandeling bleek in een grote gerandomiseerde studie superieur aan brentuximab-AVD bij gevorderd HL”, zegt Plattel. “De toxiciteit bleek ook aanzienlijk lager, met name minder polyneuropathie. Jammer is wel dat deze studie niet responsgestuurd was. Alle patiënten kregen 6 volledige Nivo-AVD-kuren. Dat betekent 6 maanden behandeling en meer kans op hartschade en mammacarcinoom op de langere termijn door hogere anthracycline-blootstelling. Om deze reden gaat voor jongere patiënten de voorkeur uit naar BrECADD. Binnen de EORTC proberen we een studie op te zetten voor responsgestuurde Nivo-AVD-behandeling.” Beide behandelschema’s geven een gunstige progressievrije overleving (PFS): bij BrECADD een 4-jaars PFS van 94%; bij Nivo-AVD een 2-jaars PFS van 92%.
De vergoeding voor BrECADD en Nivo-AVD is nog in behandeling. Tot dan blijft PET-gestuurde eBEACODD de standaard. Nivo-AVD krijgt op korte termijn off-label vergoeding, omdat het effectiever, minder toxisch én goedkoper is dan brentuximab-AVD.
Recidief/refractair HL
Zeker tot eind 2025 kunnen patiënten met refractair of recidief HL in Nederland nog deelnemen aan de HOVON 164-studie, onder leiding van dr. Sanne Tonino (Amsterdam UMC). Hierbij wordt gekeken naar tislelizumab met gemcitabine en cisplatine, waarbij patiënten met een negatieve PET na 4 kuren geen stamceltransplantatie krijgen maar onderhoudsbehandeling met tislelizumab.
Voor recidief HL buiten studieverband adviseert de richtlijn brentuximab-vedotine met DHAP of eventueel GDP. Bij voldoende respons volgt consolidatie met BEAM/ASCT. Bij onvoldoende respons wordt pembrolizumab gegeven en bij goede respons alsnog BEAM/ASCT. Bij patiënten die al eerder een ASCT kregen volgt pembrolizumab of nivolumab, al dan niet gevolgd door een allogene SCT. Voor complexe casuïstiek bij recidief of refractair HL is er het HL-adviespanel, gecoördineerd door Plattel.
Ouderen
Patiënten > 60 jaar krijgen geen eBEACODD, maar mogelijk in de toekomst wel BrECADD. “Een substudie van de HD21 toont hanteerbare toxiciteit en goede effectiviteit bij ouderen tot 75 jaar”, aldus Plattel. Bleomycine wordt boven de 70 jaar nooit gebruikt. Mensen van 60-70 jaar zonder longproblemen mogen maximaal 2 kuren met bleomycine krijgen. CHOP wordt niet meer aanbevolen, omdat A(B)VD in real-world data een betere overleving toont, zowel bij beperkt als gevorderd HL. Bij gevorderde ziekte verdient Nivo-AVD de voorkeur: minder toxisch en zeer effectief, ook bij de oudere subgroep.
Biomarker TARC
Nieuw ten slotte in de richtlijn is de bloedbiomarker TARC. “Deze tumormarker is bij 90% van de patiënten verhoogd vóór behandeling. Normalisatie na 2 kuren voorspelt een betere uitkomst en blijkt in kleine studies een hogere positief voorspellende waarde te hebben dan de interim-PET-scan. Dus als een patiënt met vooraf een verhoogde TARC na 2 kuren normale TARC heeft, dan kun je die behandelen als PET-negatief.” TARC is ook bruikbaar in de follow-up. “Je kunt hiermee in een vroeg stadium recidieven opsporen. In onze nog niet gepubliceerde studie haalden we een sensitiviteit van 81% en een hoge negatief voorspellende waarde van 98%.”
Bepaling van serum TARC is nog niet overal mogelijk, maar komt meer en meer beschikbaar in Nederland. “Andere ziekenhuizen kunnen altijd een buisje bloed naar Groningen sturen, dat kost rond de 30 euro per sample.”
Vooralsnog is de bepaling van sTARC tijdens de behandeling en follow-up optioneel, aangezien het met name in relatief kleine retrospectieve series is aangetoond. Plattel hoopt in de toekomst nog een serum TARC-gestuurde studie te kunnen opzetten om aan te tonen dat deze strategie resulteert in de-escalatie van chemotherapie bij meer patiënten.