Op weg naar mRNA-therapie en fotodynamische therapie voor de behandeling van ovariumcarcinoom

Delen via:

Epitheliaal ovariumcarcinoom is de meest dodelijke gynaecologische maligniteit in Nederland. Het is een sluipmoordenaar omdat het pas in een laat stadium klachten geeft. Derhalve is het in de meeste gevallen reeds in een vergevorderd stadium dat de diagnose wordt gesteld. De behandeling bestaat in dat geval uit debulking chirurgie en adjuvante chemotherapie. Ondanks deze behandeling is de mediane overleving bij een hoogstadium ovariumcarcinoom slechts 2,5 jaar en de vijfjaarsoverleving bedraagt 20-60%. Dit is in de afgelopen decennia nauwelijks toegenomen. In mijn proefschrift Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer ben ik op zoek gegaan naar nieuwe invalshoeken voor de behandeling van het ovariumcarcinoom.

Fotocredit: Theo Hafmans Fotografie

In het eerste deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op het ontwikkelen van een effectief drug delivery system voor de afgifte van oligonucleotiden, in het bijzonder mRNA. De cellulaire opname van deze moleculen is namelijk zeer beperkt. Tevens is mRNA zeer instabiel en wordt het snel afgebroken. Daarom moet het beschermd worden. Hiervoor heb ik gebruikgemaakt van celpenetrerende peptiden (CPP’s). Dit zijn peptiden die in staat zijn om moleculen over het celmembraan in de cel te brengen. Hiervoor worden ze covalent gekoppeld of ze worden – zoals in mijn onderzoek – verpakt in nanodeeltjes middels elektrostatische interactie.

PepFect14 nanoparticles

De opname van verschillende CPP’s heb ik in 3D-tumormodellen getest. Tevens heb ik onderzocht hoe CPP’s opgenomen werden in primair tumorweefsel dat met behoud van morfologie in het lab tot zeven dagen lang gekweekt werd. Uiteindelijk bleek het CPP PepFect14, een cationisch CPP met stearinezuur vetstaart, het meest effectief in de transfectie van mRNA. In een in-vitrokweek liet een commerciële lipidenformulatie efficiëntere transfectie zien. Echter, naarmate een complexer model werd gebruikt – 3D-tumorkweek, primaire tumorkweek, of invivomuismodellen, lieten de PepFect14 nanoparticles betere mRNA-transfectie zien ten opzichte van de standaard lipidenformulatie.

Fotodynamische therapie

In het tweede deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op fotodynamische therapie. Hierbij worden lichtgevoelige moleculen op de tumor aangebracht en door een nabij-infrarood licht beschenen. Daardoor ontstaan zuurstofradicalen, wat resulteert in necrose of apoptose van de maligne cellen. Aangezien ovariumcarcinoom in veel gevallen niet metastaseert tot buiten de buikholte, zou het theoretisch mogelijk zijn om tijdens debulking chirurgie fotodynamische therapie toe te passen. Echter, gezien de aspecifieke binding van de huidige fototoxische moleculen kan dit tot forse nevenschade leiden. Met dit project wilde ik daarom de binding van het fototoxische molecuul IRDye 700DX specifieker en effectiever maken.

Hoogste celdood

Initieel is IRDye 700DX hiervoor gekoppeld aan een single-domain antibody (sdAb) tegen de epidermale groeifactorreceptor. Deze receptor wordt vaak tot overexpressie gebracht in ovariumcarcinoom. Zoals verwacht liet dit efficiënte binding zien. De complexen bleven echter gesitueerd aan het celmembraan. Derhalve werd ook een CPP aan het construct gekoppeld. Dit resulteerde in een hogere opname ten opzichte van de constructen zonder gekoppeld CPP. Tot onze verbazing leidde de hogere opname echter niet tot hogere effectiviteit en lieten de sdAB-IRDye 700DX de hoogste celdood zien in vitro.

DARPin-IRDye 700DX-constructen

Als laatste heb ik IRDye 700DX gekoppeld aan een designed ankyrin repeat protein (DARPin) dat bindt aan het epitheliale celadhesiemolecuul (EpCAM). Evenals antilichamen zijn DARPins zeer specifiek en hebben een hoge bindingsaffiniteit tegen geselecteerde epitopen, maar zijn ze ongeveer vele malen kleiner dan antilichamen. Ik liet zien dat deze DARPin-IRDye 700DX-constructen efficiënt en zeer specifiek binden aan EpCAM-expresserende ovariumcarcinoomcellen. Dit is aangetoond in zowel in-vitro- als in-vivostudies en tevens in primair tumorweefsel.

De Promotie

Dirk van den Brand promoveerde op 31 mei 2021 aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Zijn proefschrift getiteld Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer kwam tot stand onder begeleiding van prof. dr. Roland Brock, prof. dr. Leon Massuger en dr. Wouter Verdurmen. Dirk is in opleiding tot gynaecoloog aan het Radboudumc en momenteel werkzaam in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen.

Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

mrt 2024

Lees meer over Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

Fase IIB-studie van start bij uitgezaaide prostaatkanker: neemt effectiviteit taxanen toe in combinatie met darolutamide?

mrt 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Fase IIB-studie van start bij uitgezaaide prostaatkanker: neemt effectiviteit taxanen toe in combinatie met darolutamide?

Nieuwe behandelstrategieën verbeteren totale overleving bij gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

mrt 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Nieuwe behandelstrategieën verbeteren totale overleving bij gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

Tarlatamab bij eerder behandeld kleincellig longcarcinoom

mrt 2024 | Longoncologie

Lees meer over Tarlatamab bij eerder behandeld kleincellig longcarcinoom

Sluisgeneesmiddelen: alle ins en outs

mrt 2024

Lees meer over Sluisgeneesmiddelen: alle ins en outs

Stappen naar kwaliteitsverbetering in prostaatkankerchirurgie

mrt 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Stappen naar kwaliteitsverbetering in prostaatkankerchirurgie

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Prostaatkanker nu en in de toekomst

25 jan 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker nu en in de toekomst

Niet-melanoom huidkanker in de regio

31 aug 2023 | Dermato-oncologie, Radiotherapie

Lees meer over Niet-melanoom huidkanker in de regio

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Borstkanker; een update op alle vlakken

9 mei 2023 om 20:00 | Borstkanker, Neuro-oncologie

Lees meer over Borstkanker; een update op alle vlakken

Een nieuw vooruitzicht voor patiënten met EGFR exon 20 insertie gemuteerd NSCLC

20 mrt 2023 | Longoncologie

Lees meer over Een nieuw vooruitzicht voor patiënten met EGFR exon 20 insertie gemuteerd NSCLC

Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

17 feb 2023

Lees meer over Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Prostaatkanker bij mannen met hiv later gediagnosticeerd

mrt 2024 | HIV, Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker bij mannen met hiv later gediagnosticeerd

Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie leidt tot pathologisch complete responsen bij vroeg-stadium TNBC

dec 2023 | Borstkanker, Immuuntherapie

Lees meer over Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie leidt tot pathologisch complete responsen bij vroeg-stadium TNBC

Bispecifiek antilichaam zanidatamab effectief in fase II-studie

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Bispecifiek antilichaam zanidatamab effectief in fase II-studie

Fusie-RNA mogelijk belangrijk nieuw doelwit bij behandeling borstkanker

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Fusie-RNA mogelijk belangrijk nieuw doelwit bij behandeling borstkanker

Toevoegen PI3K-remmer inavolisib verbetert PFS bij PIK3CA-gemuteerd HR+ mammacarcinoom

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Toevoegen PI3K-remmer inavolisib verbetert PFS bij PIK3CA-gemuteerd HR+ mammacarcinoom

T-DM1 verbetert totale en invasieve-ziektevrije overleving

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over T-DM1 verbetert totale en invasieve-ziektevrije overleving

Toevoegen ribociclib aan aromataseremmer verbetert invasieve ziektevrije overleving

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Toevoegen ribociclib aan aromataseremmer verbetert invasieve ziektevrije overleving

Minder mammogrammen mogelijk bij follow-up na curatieve borstkankerbehandeling

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Minder mammogrammen mogelijk bij follow-up na curatieve borstkankerbehandeling

Geen significant betere OS door toevoegen abemaciclib, wel 13 maanden verschil

dec 2023 | Borstkanker

Lees meer over Geen significant betere OS door toevoegen abemaciclib, wel 13 maanden verschil

Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

dec 2023 | Uro-oncologie

Lees meer over Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

Podcast pancreascarcinoom

dec 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Podcast pancreascarcinoom

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Oncologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-01

MedNet Oncologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-06

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Oncologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-05

MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

sep 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

MedNet Oncologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-04

MedNet Oncologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-03

MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2023

jun 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2023

MedNet Oncologie special Longkanker 2023

mei 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023