De komst van geavanceerde massaspectometrie heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van The Pan-Cancer Proteome Atlas. Hoogleraar Translational OncoProteomics prof. dr. C.R. (Connie) Jimenez (Amsterdam UMC) heeft de leiding over dit internationale onderzoek, dat een gedetailleerd overzicht biedt van bijna 10.000 eiwitten in 999 primaire tumoren, verspreid over 22 kankervormen. De Atlas is vrij toegankelijk voor onderzoekers wereldwijd die nieuwe biomarkers en therapiedoelen willen ontdekken.
Onderzoekers begonnen al rond het begin van deze eeuw proteonics toe te passen in kankeronderzoek, voor het identificeren van biomarkers en het analyseren van eiwitexpressie in tumorweefsel. “Geruime tijd is dit onderzoek slechts gericht geweest op 1 type kanker per keer”, vertelt Jimenez. “Dit heeft te maken met het feit dat de techniek die hiervoor beschikbaar was niet heel snel was. Kanker is ook een heterogene ziekte natuurlijk, dus het is niet eenvoudig om er biomarkers in te identificeren en eiwitexpressie in het weefsel te analyseren. 1 tumortype onderzoeken was al een groot project.”
Snelle massaspectometrie
Het was de ontwikkeling van geavanceerde massaspectometrie met een nieuwe ‘parallelle’ snelle meetmethode die hierin verandering bracht. Met deze snelle massaspectometrie kon tegelijk de samenstelling, de hoeveelheid en de moleculaire staat van de eiwitten in een weefsel worden bepaald. “Hiermee ontstond bij mij het idee voor een grootschalige Atlas met heel veel kankertypen”, vertelt Jimenez. “Ik presenteerde dit in 2017 tijdens de bijeenkomst van de Human Proteome Organization (HUPO) in Dublin. Hier ontmoette ik de Chinese onderzoeker Tiannan Guo.” Samen besloten ze om met behulp van massaspectometrie op basis van data-onafhankelijke acquisitie grootschalig onderzoek uit te voeren naar meerdere tumortypen, in plaats van het profileren van afzonderlijke tumortypen.
999 tumoren in kaart
Dat het project door internationale samenwerking tot stand kon komen, heeft veel te maken met het feit dat Jimenez, mede dankzij haar functie als co-chair van de HUPO cancer initiative, een breed netwerk heeft. “Samenwerking is essentieel”, zegt ze. “Door allemaal op dezelfde manier de massaspectometrie te doen, genereer je data die breed bruikbaar zijn.” Het leidde tot een gedetailleerd overzicht van bijna 10.000 eiwitten in 999 tumoren, verspreid over 22 kankervormen. Deze informatie is nu allemaal in een doorzoekbaar dataportaal beschikbaar. En een artikel over het onderzoek is op 29 mei gepubliceerd in Cancer Cell.1 “Op dit moment heeft de samenwerking betrekking op 4 laboratoria, in China, Zweden, Duitsland en Amsterdam. Daar mogen er voor de vervolgstap die we nu willen zetten nog wel een paar bij komen.”
Met de data in de Atlas kunnen onderzoekers dus aan de slag. “Ook als ze geen kennis hebben van massaspectometrie”, vertelt Jimenez. “Proteoom-onderzoekers kunnen ook de ruwe data downloaden in het kader van hun eigen onderzoek. Alle data zijn, in overeenstemming met het FAIR-principe, vrij toegankelijk. En onderzoekers kunnen er op een praktische manier gebruik van maken, omdat we eiwitten die hoog tot expressie komen in een bepaald tumortype ook hebben gelinkt aan beschikbare kennis – bijvoorbeeld of een eiwit bekendstaat als drug target of kankergen – en aan wat bekend is over de functie van de eiwitten. 15 jaar geleden was de meettijd voor 1 complex weefselmonster 15 uur. Nu is die meettijd 20 tot 30 minuten en kunnen we veel meer eiwitten meten. Dat geeft dus de mogelijkheid om uitgebreide studies te doen die nodig zijn om de ziekte in menselijk materiaal in beeld te brengen. De tumoren van ieder mens hebben gemeenschappelijke, maar ook onderscheidende eiwitkenmerken die kunnen bepalen waarom de ene tumor agressief is en uitzaait en de andere niet. Dus als je tot nauwkeurige diagnostiek en therapieselectie wilt komen, heb je de informatie uit het eiwitprofiel nodig.”
Katalysator
Het onderzoeksveld van proteomics is echt volwassen geworden, stelt Jimenez. “En niet alleen op eiwitexpressie-niveau, maar ook op het niveau van post-translationele modificaties aan eiwitten en in relatie tot de genetische afwijkingen”, vertelt ze. “Dit betekent dat we heel veel kennis hebben verzameld over de top 10 van kankertypen. Dat geeft enorm veel enthousiasme bij onderzoekers en is een katalysator voor ideeën voor nieuwe onderzoeken. Er zijn ook al bedrijven die zich melden om met ons samen te werken.”
De kennis beperkt zich niet alleen tot de meest voorkomende kankers. “We hebben ook heel veel nieuwe kennis gekregen over T-cel acute lymfatische leukemie, wat veel bij kinderen voorkomt”, vertelt Jimenez. “Dit was nog nooit op proteoomniveau beschreven. In samenwerking met het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie is dit nu wel gelukt. Verder hebben we voor primaire tumor onbekend een specifiek classificatie-algoritme gemaakt op basis van de 25 meest onderscheidende eiwitten voor de 22 tumortypen. In 4 onafhankelijke cohorten konden we bijna perfect vertellen wat het primaire tumortype was. Natuurlijk is voor praktische toepassing van deze kennis verder onderzoek nodig. Daar wil ik me zelf graag mee bezighouden, bij 5% van de kankers is sprake van primaire tumor onbekend tenslotte.”
Lange weg
De weg van biomarker naar kliniek is lang, erkent Jimenez. Het zal dus nog jaren vergen voordat de kennis die nu al via de Atlas beschikbaar is geworden, zijn weg vindt naar de patiëntenzorg. “Ik weet maar al te goed hoeveel tijd eroverheen kan gaan voordat een ontdekking naar klinische toepassing leidt”, zegt ze. “Het is al ruim 10 jaar geleden dat ik in ontlasting nieuwe markers ontdekte voor darmkanker. Een eerste publicatie hierover verscheen al in 2017. Er is duidelijke meerwaarde ten opzichte van de FIT-test die nu in het bevolkingsonderzoek wordt gebruikt. De winst zit vooral in het in kaart brengen van de vroege stadia van de ziekte. De vervolgstap is nu nog breder onderzoek te doen en tot vergoeding te komen door de zorgverzekeraars. Zover zijn we dus nog niet, maar met de recente validatie van de markers in 25.000 ontlastingsmonsters is het wel dichterbij gekomen.”
Dit maakt ook meteen duidelijk dat er echt een duidelijke ‘unmet clinical need’ moet zijn om dergelijk onderzoek te doen, stelt ze. “Anders heeft het geen zin de tijd en het geld erin te investeren die ervoor vereist zijn. Het is dus zaak vooraf goed te bepalen welk project je als onderzoeker wel en niet wilt doen. Zomaar profilen omdat het kan is niet zo zinvol.”
Basis voor vervolgonderzoek
De data in The Pan-Cancer Proteomics Atlas zijn vrij toegankelijk via deze pagina. De Atlas geeft op dit moment inzicht in de processen en functies van eiwitten die een rol spelen in 22 kankervormen. Voor elk tumortype zijn de top 25 eiwitten opgespoord die het meest interessant zijn om te testen in vervolgonderzoek. Onder andere enzymen zoals HERCS (slokdarmkanker) en RNFS (leverkanker) bieden mogelijkheden voor innovatieve therapieën die tumoreiwitten afbreken. Ook zijn biomarkers gevonden om dikkedarmtumoren in 4 subtypen met verschillende biologie te verdelen. Die kunnen weer worden ingedeeld in 2 subtypen met verschillende afweercellen, wat helpt bij het voorspellen van de prognose bij dikkedarmkanker. Verder is een eiwitsignatuur ontwikkeld om de weefseloorsprong van tumoruitzaaiingen te voorspellen. Omdat ongeveer 5% van de metastasen een onbekende oorsprong heeft, speelt dit een belangrijke rol voor de correcte behandeling van patiënten met metastasen.
Referentie:
- Knol JC, Lyu M, Böttger F, et al. The pan-cancer proteome atlas, a mass spectrometry- based landscape for discovering tumor biology, biomarkers, and therapeutic targets. Cancer Cell. 2025;43:1328-46.e8.