Passie voor het onderzoek naar immuunresponsen bij mensen met hiv

Recentelijk werd viro-immunoloog prof. dr. Neeltje Kootstra aangesteld als hoogleraar Immuun Pathogenese Virale Infecties en Interventies bij de Universiteit van Amsterdam en Amsterdam UMC. In deze functie bestudeert zij de relatie tussen virussen, met name hiv, en het humane immuunsysteem. Daarnaast draagt ze bij aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën die de potentie hebben om mensen met hiv te genezen, bijvoorbeeld door het latente virale reservoir te reactiveren bij mensen die succesvol worden behandeld met antiretrovirale therapie.

Neeltje Kootstra begon haar carrière binnen het virologisch onderzoek als research analist en vervolgens promovendus bij de onderzoeksgroep van dr. Hanneke Schuitemaker van het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB), tegenwoordig Sanquin, in Amsterdam. Na een succesvolle verdediging van haar proefschrift ‘Hiv-1 replication in macrophages’ in 1999, vertrok ze voor 3 jaar naar het Salk Institute for Biological Studies in San Diego, Verenigde Staten. Hier werkte ze als postdoc in de onderzoeksgroep van prof. dr. Inder Verma op een project naar de toepassing van lentivirale vectoren. Vervolgens keerde ze terug naar het CLB, waar ze met een Veni-beurs van ZonMw haar eigen onderzoeksgroep startte op het grensvlak van de virologie en immunologie, met name bij hiv. “Ik vind de wisselwerking tussen virussen zoals hiv en hun gastheer enorm intrigerend. Bijvoorbeeld hoe de virussen vaak de afweerreacties van hun gastheer weten te ontwijken, terwijl ze in andere gastheren juist door het immuunsysteem onderdrukt worden”, aldus Neeltje Kootstra. Sinds 2008 werkt Kootstra als groepsleider in het Amsterdam UMC en werd ze op 1 april 2025 bij de Universiteit van Amsterdam aangesteld als hoogleraar Immuun Pathogenese Virale Infecties en Interventies. Daarbij is haar belangrijkste leeropdracht om de relatie tussen de virale pathogenese en de immuunresponsen van de gastheer te bestuderen. Een tweede leeropdracht is om interventies voor virale infecties te ontwikkelen.

Elite controllers

Waar Kootstra’s werk zich initieel concentreerde op onbehandelde hiv-infecties, veranderde dit met de komst van de antiretrovirale therapie (ART). Hoewel ART levenslang gebruikt moet worden en niet leidt tot genezing, zijn met deze therapie hiv-infecties beheersbaar geworden en kunnen hiv-geïnfecteerden tegenwoordig een duurzame en kwalitatief goede levensverwachting hebben.¹ Daarnaast zijn er aanwijzingen dat het onder bepaalde omstandigheden mogelijk is om zonder ART hiv-infecties (tijdelijk) onder controle te houden, zoals het geval is bij de zogenoemde ‘elite controllers’. Bij de kleine groep ‘exceptional elite controllers’ is dit zelfs voor een zeer lange tijd het geval.² Kootstra: “Dit laat zien dat een natuurlijke immunologische controle bij mensen met hiv mogelijk is, ook al blijft er bij deze mensen een viraal reservoir aantoonbaar. Diverse onderzoeksgroepen proberen nu te achterhalen welke factoren daarbij van belang zijn. Uit ons eigen onderzoek blijkt dat dit onder andere de respons van CD8-positieve T-cellen is.”³

Hiv-reservoir

Kootstra vertelt dat het hiv-reservoir zich bij behandelde hiv-geïnfecteerden voornamelijk bevindt in CD4-positieve ‘central memory’ T-cellen, langlevende T-cellen die zich met name in de lymfoïde organen bevinden. “Omdat de virussen in deze cellen inactief zijn, worden de geïnfecteerde T-cellen ook niet opgemerkt door het immuunsysteem. Daarom richt ons onderzoek zich ten eerste op de karakterisering van deze reservoircellen, bijvoorbeeld met behulp van RNA-sequencing, en ten tweede op de reactivering van de virussen.⁴ Het doel van deze zogenoemde ‘latency reversal’-strategie is om de geïnfecteerde cellen door apoptose of cytotoxische immuunreacties te doden en het hiv-reservoir dusdanig te verkleinen dat het immuunsysteem een grotere kans maakt om de infectie volledig onder controle te krijgen. Zelf werken we met een aantal bedrijven samen om middelen te ontwikkelen die op dit gebied in preklinische modelsystemen en cellen van hiv-geïnfecteerden hoopgevende resultaten hebben laten zien. Dit zijn bijvoorbeeld middelen die aangrijpen op eiwitten die in hiv-geïnfecteerde cellen verhoogd tot expressie komen en deze cellen dus veel gevoeliger voor het middel maken, zoals DDX3-remmers.⁵ De verwachting is dan dat dergelijke middelen in klinische studies ook relatief weinig bijwerkingen zullen hebben. Op mondiaal niveau waren de eerste klinische studies naar middelen voor latency reversal nog niet erg succesvol, maar ondertussen zijn er alweer nieuwe middelen ontwikkeld die veelbelovender lijken. Daarnaast onderzoekt men in klinische studies de uitkomst van breedneutraliserende antilichamen. De resultaten van die studies suggereren dat deze antilichamen de patiënten in staat stellen om de hiv-infectie beter onder controle te krijgen.”⁶

SPIRAL en NOVA

Kootstra is ook nauw betrokken bij het SPIRAL-consortium en de NOVA-studie. Het doel van het door NWO-gefinancierde SPIRAL-consortium is om te komen tot een veilige, acceptabele, betaalbare en rechtvaardige genezing van hiv-geïnfecteerden wereldwijd.⁷ Om dit te bereiken werken wetenschappers en medische specialisten uit zowel Nederland als Zuid-Afrika, Zambia en Uganda samen met mensen met hiv en een aantal farmaceutische bedrijven. In dit samenwerkingsverband worden de grenzen van onderzoeksdisciplines overstegen, zodat baanbrekende inzichten sneller kunnen worden verkregen.

“Binnen SPIRAL doen wij veel onderzoek naar de immuunresponsen bij mensen met hiv. Tot nu toe ontdekten we dat vooral het aangeboren ofwel ‘innate’ immuunsysteem minder goed functioneert bij patiënten met hiv die al langere tijd behandeld worden met ART.⁸ We zijn momenteel dan ook interventies aan het ontwikkelen die de innate immuunresponsen tegen hiv versterken”, vertelt Kootstra.

NOVA is een cohortstudie van het Amsterdam UMC, Erasmus MC, UMC Utrecht en het Radboudumc.⁹ “Binnen deze studie richten we ons op de relatie tussen de immuunresponsen en de omvang van het virale reservoir bij patiënten die snel na een hiv-infectie behandeld worden met ART. Een van onze preliminaire bevindingen was dat met name de respons van CD8-positieve cytotoxische T-cellen bepaalt hoe groot het virale reservoir is. Dus hoe sneller, sterker en stabieler die T-celrespons is, hoe kleiner het reservoir is.

Ik hoop dat we door de resultaten van de NOVA-studie en onder andere het onderzoek bij de elite controllers van de Amsterdamse cohortstudies over 5 jaar beter begrijpen hoe het immuunsysteem controle over hiv kan krijgen. Hiervoor is het wel noodzakelijk dat er voor de deelnemende centra financiering beschikbaar blijft, iets dat voor preklinisch onderzoek te vaak een uitdaging is. Daarnaast hoop ik dat we tegen die tijd ook kunnen starten met klinische studies naar middelen voor latency reversal bij hiv-geïnfecteerden met een grote kans op immunologische controle”, besluit Kootstra.

Op 19 juni 2026 zal Kootstra bij de Universiteit van Amsterdam haar inaugurele rede houden.

Referenties

1. Trickey A, Sabin CA, Burkholder G, et al. Life expectancy after 2015 of adults with HIV on long-term antiretroviral therapy in Europe and North America: a collaborative analysis of cohort studies. Lancet HIV 2023;10:e295-e307.
2. Kalidasan V, Theva Das K. Learning from nature: HIV elite controllers as blueprints for a functional cure. Virol J 2025;23:23.
3. Paassen PM van, Pul L van, Straten K van der, et al. Virological and immunological correlates of HIV posttreatment control after temporal antiretroviral therapy during acute HIV infection. AIDS 2023;37:2297-304.
4. Man S, Jansen J, Kroeze S, et al. Transcriptomic HIV-1 reservoir profiling reveals a role for mitochondrial functionality in HIV-1 latency. PLoS Pathog 2025;21:e1012822.
5. Jansen J, Kroeze S, Man S, et al. Noncanonical-NF-κB activation and DDX3 inhibition reduces the HIV-1 reservoir by elimination of latently infected cells ex-vivo. Microbiol Spectr 2024;12:e0318023.
6. Frattari GS, Caskey M, Søgaard OS. Broadly neutralizing antibodies for HIV treatment and cure approaches. Curr Opin HIV AIDS 2023;18:157-63.
7. https://www.nwo.nl/projecten/kich2v4paf23001
8. Vlaming KE, Paassen PM van, Hamme JL van, et al. Treatment in acute HIV infection only temporarily preserves monocyte function: a comparative cohort study in adult males. EBioMedicine 2025;122:105997.
9. Dijkstra M, Prins H, Prins JM, et al. Cohort profile: the Netherlands Cohort Study on Acute HIV infection (NOVA), a prospective cohort study of people with acute or early HIV infection who immediately initiate HIV treatment. BMJ Open 2021;11:e048582.