Voor patiënten met myelofibrose die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie, blijven de behandelmogelijkheden beperkt. Nieuwe middelen zijn dan ook welkom, maar vragen om een kritische blik op de evidence. In een ingezonden brief in The Lancet Haematology plaatsen internist-hematoloog drs. Ruben van Dijck (Erasmus MC) en collega’s dr. John-John Schnog en dr. Peter te Boekhorst enkele kanttekeningen bij de FREEDOM2-studie.¹
Myelofibrose is een zeldzame, chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door beenmergfibrose, extramedullaire hematopoëse en een variabel beloop. Patiënten presenteren zich vaak met constitutionele symptomen, anemie en splenomegalie. Een kleine groep komt voor een allogene stamceltransplantatie in aanmerking, maar voor de meeste patiënten is de behandeling palliatief gericht. “Juist in die context zijn goed onderbouwde therapeutische keuzes essentieel”, stelt Van Dijck.
Fedratinib
Fedratinib is inmiddels de tweede JAK-remmer met een plek in de Nederlandse richtlijn voor myelofibrose, naast ruxolitinib. Het middel wordt ingezet bij patiënten met symptomatische splenomegalie die niet meer reageren op of intolerant zijn voor ruxolitinib. Deze uitbreiding is gebaseerd op de FREEDOM1- en JAKARTA-trials. De FREEDOM2-studie onderzocht de effectiviteit van fedratinib bij patiënten met myelofibrose die refractair of intolerant waren voor ruxolitinib. Onlangs zijn de resultaten hiervan gepubliceerd in The Lancet Haematology.² Van Dijck: “FREEDOM2 levert aanvullend bewijs bij patiënten die eerder op ruxolitinib faalden of het middel niet verdroegen. We zaten al een tijd te wachten op data van deze groep. Maar hoe robuust dat bewijs is, daarover valt te discussiëren.”
Kritische kanttekeningen
Een deel van de aanleiding voor de kritische brief in hetzelfde wetenschappelijke tijdschrift kwam voort uit Van Dijcks verblijf op Curaçao, waar hij een klein jaar werkte in het ziekenhuis. “Dr. John-John Schnog, de hematoloog daar en medeauteur van de brief, benadrukte hoe belangrijk het is om kritisch te kijken naar dit soort studies”, vertelt Van Dijck. “Op plekken als Curaçao moet je zorgvuldig afwegen welke middelen je beschikbaar maakt. De kosten van dergelijke dure medicatie gaan daar direct ten koste van andere zorg. Dat maakt zorgvuldige beoordeling van nieuwe middelen des te belangrijker.”
De FREEDOM2-studie is gepowerd op miltreductie (SVR35) als primair eindpunt. “Dat is een veelgebruikt eindpunt in studies naar myelofibrose”, erkent Van Dijck. “Maar het is goed om te beseffen dat dit nooit gevalideerd is als surrogaateindpunt voor totale overleving of kwaliteit van leven. En daar gaat het uiteindelijk om voor de patiënt.” Volgens hem is het een gemiste kans om juist in deze setting, bij palliatieve patiënten en patiënten die niet in aanmerking komen voor een transplantatie, niet te kiezen voor een klinisch relevant eindpunt. “Je wilt patiënten langer of beter laten leven. Alle andere uitkomstmaten zijn daaraan ondergeschikt.”
Ook de opzet van de controlegroep verdient kritiek. De controlegroep bestond uit patiënten die reeds refractair of intolerant voor ruxolitinib waren, maar toch de behandeling bleven gebruiken. “Dat weerspiegelt hoe weinig alternatieven er zijn”, zegt Van Dijck. “Maar als je de effectiviteit van fedratinib wilt aantonen tegen een groep die niet meer reageert op hun therapie, dan is het risico op overschatting reëel.”
In een subgroepanalyse, die niet vooraf was gespecificeerd, bleek bovendien dat vooral patiënten die intolerant waren, maar nog wel een miltreductie vertoonden, sterk bijdroegen aan het totale effect. “Dan kun je je afvragen of je die allemaal in dezelfde groep had moeten houden”, vindt Van Dijck.
Open label, bias en uitval
De FREEDOM2-studie had een open label-design, waarbij zowel arts als patiënt wist in welke behandelarm zij zaten. Dat maakt het lastig om subjectieve eindpunten zoals kwaliteit van leven objectief te beoordelen, aldus Van Dijck. “Er ontstaat onvermijdelijk bias in het voordeel van de experimentele arm. Bovendien ontbreekt transparantie over vroege uitval. De kans op informatieve ‘sensoring’ is groot: patiënten die in de controlegroep zitten, weten dat. Als ze zich andere therapieën kunnen veroorloven, zullen ze mogelijk de studie verlaten. Dat veroorzaakt vertekening. En die data zijn in het initiële stuk niet goed terug te vinden.”
Een laatste punt van zorg is de toxiciteit van fedratinib. “Het is geen lichte behandeling. Er is een hoog percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen, met name niertoxiciteit valt op”, zegt Van Dijck. “En dat is zorgelijk, want de patiënten in de studie zijn vaak fitter dan de patiënten die wij in de dagelijkse praktijk zien.”
Nuancering
In de Nederlandse richtlijn voor Primaire Myelofibrose (PMF), die in 2024 is herzien, wordt de rol van fedratinib overigens met voldoende nuance gebracht, vinden Van Dijck en zijn collega’s. Er is aandacht voor toxiciteit en voorzichtigheid is geboden bij bijvoorbeeld patiënten met thiaminedeficiëntie. Maar, zegt Van Dijck: “Hoewel we nu een positieve fase III-studie hebben en fedratinib terecht een plek in de richtlijn heeft gekregen, blijft de vraag hoe groot het voordeel in de praktijk werkelijk is. De methodologische beperkingen van de FREEDOM2-studie maken dat de werkzaamheid vermoedelijk overschat wordt ten opzichte van ‘best available therapy’. Het is goed om ons daar als beroepsgroep van bewust te zijn.”
Referenties:
- Van Dijck R, Schnog JJ, Te Boekhorst P. Fedratinib for patients with myelofibrosis. Lancet Haematol. 2025;12:e240.
- Harrison CN, Mesa R, Talpaz M, et al. Efficacy and safety of fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (FREEDOM2): results from a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2024;11:e729-40.