Optimale doseringen voorspellen is vooral bij complexe patiëntengroepen, zoals IC-patiënten, erg ingewikkeld. Achter de schermen worden farmacodynamiek, populatie-farmacokinetiek (pop-PK), machine learning (ML) en op fysiologie gebaseerde farmacokinetische (PBPK-)modellen ingezet om hier rekenmodellen voor te maken. Twee farmacologen die zich met dit onderzoek bezighouden, leggen uit wat erbij komt kijken.
Pop-PK beschrijft mathematisch de invloed van patiëntkarakteristieken (van infecties en nierfunctie tot genetica) op de verwerking en effectiviteit van medicijnen. ML is een vorm van artificiële intelligentie (AI) waarbij computersystemen leren op basis van big data. PBPK is een wiskundige simulatietechniek die fysiologische, anatomische en medicijnspecifieke gegevens combineert om de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) te voorspellen. Deze technieken komen samen in het onderzoek van zowel dr. Sebastiaan Sassen van het Erasmus MC Rotterdam als van André Wieringa van Isala Zwolle. Het doel: de keuze en de dosis van geneesmiddelen zoals antibiotica optimaliseren.
Wiskundige modellen met klinische gegevens
Dr. Sebastiaan Sassen heeft enige tijd gewerkt bij het Nederlands Kenniscentrum voor Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). Hij werkte er aan het Kinderformularium en kwam erachter hoe weinig specifiek onderzoek en advies er was, zeker bij oudere middelen, aangaande kinderdoseringen. Sassen promoveerde later (in 2022) op doseringen op maat in de kinderoncologie. De doseringen of het gebruik van medicijnen optimaliseren voor individuele patiënten, de farmacometrie, is daarna de belangrijkste expertise van Sassen gebleven. “Je maakt dan medisch-wiskundige modellen met klinische gegevens om te voorspellen hoe een geneesmiddel zich in het lichaam gedraagt en welke effecten het daar heeft. Dit alles voorspellen is méér dan wiskunde: de modellen beschrijven ook de verwachte farmacokinetiek (PK), en de invloed van allerlei factoren die de farmacokinetische parameters beïnvloeden. Dergelijke factoren, de covariaten, zijn bijvoorbeeld de nierfunctie of een infectie. In een model beschrijven we de invloed ervan op onder meer de klaring. Je bouwt een model op door te kijken of covariaten die je toevoegt het model verbeteren: bijvoorbeeld gewicht, leeftijd en geslacht. Als we een patiënt binnenkrijgen, dan kunnen we deze PK-modellen gebruiken om te simuleren/voorspellen wat er met het geneesmiddel gebeurt in deze specifieke patiënt bij een bepaalde dosis. Zo kun je dan de optimale geïndividualiseerde dosis vaststellen.”
Vertaalslag
In theorie kunnen dergelijke modellen direct bij de patiënt aan het bed worden gebruikt om een optimale, geïndividualiseerde dosis van bijvoorbeeld een antibioticum te bepalen. In de praktijk is dit echter te complex en vereist het specifieke expertise, aldus Sassen. “Om de resultaten toch bruikbaar te maken, moet je als arts of apotheker een soort vertaalslag maken naar bijvoorbeeld een nomogram. Als in een model bijvoorbeeld staat dat bij bepaalde afwijkende leverenzymwaarden of bepaalde mutaties de dosis 2 keer zo hoog of zo laag moet zijn, dan kan de zorgverlener een soort stratificatie toepassen voor zijn patiënt. Maar idealiter zou je natuurlijk direct het model gebruiken. Daarom zie je dat modellen steeds vaker in software worden geïntegreerd. Ik schrijf zelf ook software om het mogelijk te maken dat PK-modellen geïntegreerd kunnen worden in de dagelijkse zorg. Deze software gebruikt ook ML om onder meer voor iedere patiënt de juiste modellen te selecteren.”
Lage bèta-lactamconcentratie voorspellen
“In de praktijk blijkt 40 tot 45% van de IC-patiënten die worden behandeld met bèta-lactamantibioticum een te lage concentratie te hebben, en daarmee een suboptimale behandeling.”1 Aldus André Wieringa, ziekenhuisapotheker in Isala Zwolle; in het Erasmus MC Rotterdam doet hij bovendien promotieonderzoek, met name naar bloedconcentraties van antibiotica bij dialysepatiënten op de IC en modellen die blootstelling aan bèta-lactamantibiotica voorspellen. “IC-patiënten die antibiotica krijgen, vormen een sterk heterogene groep met bovendien steeds veranderende fysiologische eigenschappen. Je zou bij al deze patiënten de bloedspiegel kunnen meten, maar dat is niet doelmatig. Daarom hebben we ML-modellen ontwikkeld die voorspellen welke patiënten een hoge kans hebben op een te lage blootstelling.1 Hierin zijn variabelen verwerkt die de concentratie bèta-lactam beïnvloeden, zoals type bèta-lactamantibioticum, nierfunctie, geslacht en leeftijd,” vertelt Wieringa. “Op basis van een random-forestmodel hebben we met een puntensysteem risicoscores ontwikkeld. Hiermee kun je van alle IC-patiënten die bèta-lactamantibiotica gebruiken zien, welke van hen een hoge kans hebben op een te lage concentratie. Alleen bij deze patiënten hoef je dan therapeutic drug monitoring (TDM) toe te passen en zo nodig de dosis te verhogen. Als TDM niet mogelijk is, kun je met behulp van de score gelijk aan het begin van de behandeling overwegen meteen te starten met hoge doseringen binnen de gebruikelijke doseerranges, of via een continu infuus.”
Prospectieve validatie
Om deze modellen te valideren, zijn de patiëntenpopulaties van de Dolphin- en van de Expat-studie gebruikt.2,3 Ze bleken goed te functioneren.1 Inmiddels is ook een (tijdens dit gesprek nog niet gepubliceerde) prospectieve validatiestudie gedaan, aldus Wieringa.4
Het is cruciaal: modellen evalueren om hun betrouwbaarheid, voorspellende waarde en toepasbaarheid op specifieke populaties te bepalen. Sassen legt uit dat daar interne validatietechnieken met bootstrap voor gebruikt kunnen worden. Bootstrapping schat variabiliteit in parameters en/of voorspellingen door willekeurige steekproeven, zonder nieuwe data te verzamelen.
Maar veel belangrijker nog, aldus Sassen, is externe validatie. Dat wil zeggen het model prospectief testen met een nieuwe dataset van je doelpopulatie. Voor een antibioticum als meropenem zijn veel pop-PK-modellen in omloop; maar hoe geschikt zijn ze voor de (Nederlandse) praktijk? Sassen: “We hebben van 18 modellen die we vonden getoetst in hoeverre ze toepasbaar zijn op onze patiëntenpopulatie.5 Ze voldeden bijna geen van alle. Verrassend, omdat er ook Amerikaanse, Duitse en Belgische modellen bijzaten; maar ook daar blijken IC-populaties veel van de onze te kunnen verschillen. In de VS liggen bijvoorbeeld ook mensen op de IC die minder ziek zijn dan bij ons. Het voorspellen van meropenemspiegels a priori, dus zonder gegevens over plasmaconcentraties, was slecht. Het resultaat a posteriori, met TDM, was bij 2 modellen voldoende.”
Validatie BATMAN-risicoscore
De modellen die Wieringa en collega’s hebben gemaakt, hebben uiteindelijk geresulteerd in de voorspellende bèta-lactam target non-attainment (BATMAN)-risicoscore. De bruikbaarheid ervan is met succes aangetoond in een prospectieve validatiestudie, waarin het risicomodel eerst is omgezet naar risicoscores, met waardes tussen 0 en 100.4 Bij een hoge score is het risico op een lage blootstelling aan bèta-lactamantibiotica groot. De omzetting naar risicoscores is van belang voor het beter toepasbaar maken van modellen door artsen en apothekers in de klinische praktijk; deze scores zijn bovendien eenvoudiger te integreren in EPD’s van ziekenhuizen, om automatisch risicopatiënten eruit te kunnen filteren op IC-afdelingen. Toepassing van de scores zal de bèta-lactamtherapie bij patiënten verder optimaliseren en is weer een stapje verder richting optimalisatie van de therapie”, aldus Wieringa. “Daarom gaan we de toepassing van onze risicoscore ook kenbaar maken aan andere ziekenhuizen.”
Wieringa voorziet dat de toepassing van risicoscores met behulp van AI een vlucht zullen nemen. “Ze vertalen een zeer ingewikkeld mathematisch model in een waarde die makkelijk te integreren en te interpreteren is. De toepassing van risicoscores kan breder zijn dan het voorspellen van medicatiespiegels; denk bijvoorbeeld aan identificatie van patiënten met een sterk verhoogde nierfunctie.”
Al met al is er dus een heel traject af te leggen voordat er een betrouwbaar, goed gevalideerd doseringsmodel ligt dat precies geschikt is voor de patiënten die de IC-arts ziet. En misschien belangrijker dan alle toegepaste pop-PK, PBPK en ML zijn de juiste input-data. Sassen: “Als het niet precies de juiste data zijn, is het: garbage in, garbage out.”
Referenties:
- Wieringa A, Ewoldt TMJ, Gangapersad RN, et al. Predicting beta-lactam target non-attainment in ICU patients at treatment initiation: development and external validation of three novel (machine learning) models. Antibiotics (Basel). 2023;12:1674.
- Abdulla A, Ewoldt TMJ, Hunfeld NGM, et al. The effect of therapeutic drug monitoring of beta-lactam and fluoroquinolones on clinical outcome in critically ill patients: the DOLPHIN trial protocol of a multi-centre randomised controlled trial. BMC Infect Dis. 2020 Jan 17;20:57.
- Abdulla A, Dijkstra A, Hunfeld NGM, et al. Failure of target attainment of beta-lactam antibiotics in critically ill patients and associated risk factors: a two-center prospective study (EXPAT). Crit Care. 2020 Sep 15;24:558.
- https://clinicaltrials.gov/study/NCT05542771.
- Li L, Sassen SDT, Ewoldt TMJ, et al. Meropenem model-informed precision dosing in the treatment of critically ill patients: can we use it? Antibiotics (Basel). 2023 Feb 13;12:383.