In juli 2022 werden de resultaten van de TREAT EARLIER-studie gepubliceerd. Deze Nederlandse ‘proof of concept’-studie laat zien dat mensen met clinically suspect arthralgia (CSA) en subklinische gewrichtsontsteking een gunstig en langdurig effect ervaren op de ziektelast als zij behandeld worden met methotrexaat. Toch is dit nog geen reden om de klinische praktijk meteen aan te passen. Internist en reumatoloog Annette van der Helm-van Mil: “De studieresultaten zijn heel hoopgevend. Maar om deze accuraat toe te passen, moeten we eerst nog een aantal dingen goed uitzoeken. Zo voorkomen we dat we mensen gaan overbehandelen.”
Op dit moment mogen patiënten met pijnlijke gewrichten pas behandeld worden met DMARD’s wanneer zij een diagnose reumatoïde artritis (RA) hebben. Deze diagnose is onder andere gebaseerd op de aanwezigheid van ‘klinische artritis’, dat wil zeggen zwelling van de gewrichten.1
“Op het moment dat deze diagnose gesteld wordt is de ziekte al chronisch en is het eigenlijk al te laat om het ziekteproces nog te keren. Mogelijk is in de pre-RA-fase het ziektebeeld nog wel reversibel en kun je het ziekteverloop nog beïnvloeden met medicatie. In de 6 tot 12 maanden voordat er een klinisch waarneembare zwelling in de gewrichten ontstaat, zijn er al veel processen gaande. Naast pijnklachten en stijfheid (clinically suspect arthralgia; CSA) ontstaan in die periode vaak ook andere symptomen, zoals functieverlies en problemen op het werk en in het dagelijks leven. Ook immunologisch gebeurt er al veel in die fase. Uiteindelijk ontwikkelt slechts een derde van de mensen met CSA en subklinische gewrichtsontsteking een klinische artritis.”
De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde ‘proof of concept’-studie TREAT EARLIER onderzoekt of behandeling van mensen met CSA en subklinische ontsteking op een MRI kan leiden tot preventie van RA. Daarnaast kijkt de studie of deze vroege behandeling effect heeft op de ziektelast van patiënten. Deelnemers aan de studie werden 1 jaar lang behandeld met methotrexaat of placebo, waarna zij nog 1 jaar lang gevolgd werden.2
Mijlpaal
De behandeling met methotrexaat kon de ontwikkeling van klinische artritis niet voorkomen. In beide groepen ontwikkelde bijna een vijfde van de patiënten RA. De behandeling had wel een gunstig en langdurig effect op de ziektelast. “Patiënten die behandeld waren met methotrexaat hadden minder klachten, ervaarden minder fysieke beperkingen en hadden minder verlies van arbeidsproductiviteit. Ook de gewrichtsontsteking zoals waargenomen met MRI was minder ernstig dan in de placebogroep. Deze effecten bleven aanwezig na het stoppen van de medicatie en hielden aan tot het eind van de follow-up. Ook mensen die uiteindelijk RA ontwikkelden hadden minder ontstekingen en minder klachten. Het is voor het eerst dat een studie laat zien dat een behandeling in deze vroege fase zo’n langdurig effect heeft. Wat dat betreft is het een mijlpaal op het gebied van RA-onderzoek.”
Samenwerking en een lange adem
De succesfactor van de TREAT EARLIER-studie is de samenwerking van reumatologen uit verschillende ziekenhuizen. Aan de studie werkten 17 ziekenhuizen mee, voornamelijk uit Zuid-Holland en ook uit de omliggende regio in Noord-Holland en Zeeland. Het LUMC leidde de studie. “Samenwerking was zo belangrijk omdat het niet eenvoudig is om grote aantallen patiënten met CSA te verzamelen voordat zij een klinische diagnose RA krijgen. De meeste mensen melden zich pas in het ziekenhuis als zij al een zwelling in de gewrichten hebben. In totaal hebben we 901 patiënten met CSA gescreend. Daarvan hebben er uiteindelijk 236 aan de studie deelgenomen. De inclusie van patiënten duurde 5 jaar (2015-2019). Inclusief follow-up en analyse duurde de studie in totaal 8 jaar. Het vroeg dus echt een lange adem.”
Nieuwe vragen
Op basis van de huidige studieresultaten is Van der Helm-van Mil voorzichtig om mensen met CSA en subklinische ontsteking op de MRI al in praktijk te gaan behandelen met methotrexaat. “Allereerst kunnen we het ontstaan van RA nog niet voorkomen. Daarom wil ik beter begrijpen welke biologische mechanismen er spelen bij patiënten met CSA en een subklinische ontsteking. Bij sommige patiënten gaan de klachten over, anderen ontwikkelen RA. We weten niet welke mechanismen dit bepalen. In vervolgonderzoek wil ik graag terug naar het lab om dit beter uit te zoeken. Dan kunnen we in de toekomst ook medicatie kiezen die heel precies op die processen aangrijpt.
Naast meer basaal onderzoek gaan we de patiënten in de huidige studie langer volgen. In totaal willen we hen, vanaf de start van de behandeling, 5 jaar volgen. Zo kunnen we zien wat de effecten op de lange termijn zijn. Blijven de gunstige effecten dan behouden?
Een derde aspect dat belangrijk is voordat we dit in de kliniek kunnen toepassen, is dat we geen goede maat hebben om de ontstekingsactiviteit te meten in deze fase. Bij patiënten met RA gebruiken we de Disease Activity Score (DAS). Omdat gewrichtszwelling daarin een belangrijk element is, is deze maat niet geschikt voor het pre-RA-stadium. Maar het medicamenteuze beleid alleen sturen op pijn is subjectief. We hebben een goede maat nodig om effecten te meten en om ook evidence-based te kunnen stoppen.”
Evidence based inbedden
“Alles bij elkaar is de studie zeker een mijlpaal, maar laat hij ook zien dat er nog veel vragen zijn. Voordat we het resultaat evidence based kunnen inbedden in de klinische praktijk moeten we die eerst beantwoorden. Anders gaan we pijn behandelen zonder de onderliggende mechanismen goed te kennen. Je loopt dan het risico om, als mensen pijn houden, steeds van medicatie te switchen zonder dat je goed weet wat je aan het doen bent. Dat moeten we naar mijn idee voorkomen.”
MRI versus echografie
Tijdens de TREAT EARLIER-studie gebruikten de reumatologen MRI om subklinische ontsteking van de gewrichten aan te tonen. In de dagelijkse praktijk gebruiken zij hiervoor vaak echografie. Van der Helm-van Mil: “In de studie kozen we voor MRI omdat dit sensitiever en reproduceerbaarder is dan echografie. Zo is de techniek minder afhankelijk van de expertise van degene die het beeld maakt en gevoeliger om bijvoorbeeld een peesschedeontsteking te detecteren. Een echo mist deze laesie in ongeveer 80% van de gevallen.”
Een MRI is echter niet zo eenvoudig toe te passen. “Het gebruikelijke MRI-protocol duurt wel 45 minuten. Ook is contrastmiddel nodig, wat kosten met zich meebrengt en het onderzoek invasief maakt. Tot slot is het voor een reumatoloog niet eenvoudig om MRI-beelden zelf te beoordelen. Daarvoor is training noodzakelijk.”
Van der Helm-van Mil en collega’s zijn daarom bezig om een eenvoudiger MRI-techniek te ontwikkelen. “In het LUMC en Erasmus MC ontwikkelen we momenteel een korte MRI-sequentie van maar 5 minuten waarbij geen contrastmiddel nodig is. Daarnaast onderzoeken we in het LUMC de mogelijkheid MRI-beelden te beoordelen met behulp van artificial intelligence. Als dit allemaal lukt, kun je als reumatoloog heel goed zelf leren om MRI’s te beoordelen.”
Referenties
- Combe B, Landewe R, Daien CI, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:948–59.
- Krijbolder DI, Verstappen M, Van Dijk BT, et al. Intervention with methotrexate in patients with arthralgia at risk of rheumatoid arthritis to reduce the development of persistent arthritis and its disease burden (TREAT EARLIER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof of concept trial. Lancet 2022; 400: 283–94.