Type 1 diabetes mellitus als bijwerking van checkpointremmers

Delen via:

Snelle en agressieve type 1 diabetes mellitus (DM1) is een relatief zeldzame maar ernstige bijwerking van een oncologische behandeling met een checkpointremmer. Prof. dr. Aan Kharagjitsing, staflid van de Diabeteskliniek van het UZ Brussel, publiceerde er recent een review over. “Vanwege ketoacidose is deze bijwerking potentieel dodelijk. Samenwerking tussen specialisten is van belang bij het omgaan met bijwerkingen van immuuntherapie.”

Het eerste case report over DM1 als bijwerking verscheen volgens Kharagjitsing rond 2015. Hij schat de incidentie van deze bijwerking op circa 1%. “Maar waarschijnlijk ligt dat percentage hoger, omdat de casussen vaak niet worden gepubliceerd.” In de review van vorig jaar, die Kharagjitsing publiceerde met enkele collega’s, zijn 90 casussen gevonden.1 “Een groot deel van die patiënten komt behoorlijk ziek binnen bij een huisarts of SEH-arts. Bij 70% was een ketoacidose aanwezig en de situatie dus kritiek. De diabetes ontstond veelal snel na de start van immuuntherapie: na gemiddeld 4,5 kuren maar soms al na de eerste of tweede cyclus, en soms pas na meer dan een jaar na de start van immuuntherapie. Wij vonden HbA1c-waarden van 7-8%, dus die waren met een normaalwaarde van vier tot zes niet bijzonder veel verhoogd. Dat geeft aan dat de diabetes recent was ontstaan.”

Andere onderzoekers hadden eerder al gesuggereerd dat de aanwezigheid van auto-antilichamen gerelateerd is aan een vroeger begin van DM1 bij immuuntherapie. De review steunt die hypothese. De publicatie beschrijft ook een nieuwe casus: een patiënt met snel gevormde DM1 met ketoacidose en thyreoïditis bij behandeling met pembrolizumab.

Vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers

DM1 ontstaat vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers dan bij anti-CTLA-4-therapie: in de review werd 79% van de patiënten behandeld met anti-PD-1 of anti-PD-L1 als monotherapie, en 15% met combinatietherapie met anti-CTLA- 4.

Overeenkomsten met klassieke DM1 zijn onder andere de aanwezigheid van antilichamen tegen eilandjes van Langerhans (bij de helft van de patiënten) en van HLA-genotypen die de genetische gevoeligheid voor DM1 bepalen. “DM1 vanwege checkpointremmers kan worden behandeld met insuline, net als een ‘gewone’ DM1. In acute situaties kan de immuuntherapie tijdelijk worden gestaakt. Als de patiënt stabiel is en op insulinetherapie staat, kan men door met immuuntherapie waarbij ook de DM1-behandeling wordt voortgezet. De nieuw beschreven patiënt in onze review gaat op deze manier het derde jaar van behandeling in. Gebruik van insuline lijkt de werking van de immuuntherapie niet te beïnvloeden.”

Voorspellend voor goede reactie?

DM1 bij immuuntherapie ontstaat waarschijnlijk doordat CD8-positieve T-cellen overactief worden tijdens behandeling met een checkpointremmer. Bètacellen hebben ook PD-1-expressie en worden daardoor eveneens aangevallen door de reactieve T-cellen. “De T-cellen zien dus mogelijk de bètacellen per abuis aan voor niet-eigen cellen”, aldus Kharagjitsing. “De grote vraag is waarom we DM1 als bijwerking dan niet veel vaker zien. En waarom zien we het vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers dan bij CTLA-4-remmers? Die aspecten zijn moeilijk te begrijpen. Maar er lijkt zeker een verband tussen DM1 en behandeling met checkpointremmers. Er zijn namelijk ook aanwijzingen dat het hebben van type 1 diabetes, of een andere auto-immuunziekte, voorspellend is voor een goede reactie op immuuntherapie. Harde data daarover zijn er nog niet, maar in de literatuur wordt dit wel voorzichtig gesuggereerd.”

Zoeken naar biomarkers

Risicofactoren voor het ontstaan van DM1 bij immuuntherapie zijn niet bekend. Kharagjitsing zou het interessant vinden om op zoek te gaan naar biomarkers, zoals ook getracht wordt bij de ‘klassieke’ DM1. Bijvoorbeeld HLA-typering voor het vaststellen van de genetische gevoeligheid. HLA is bij de klassieke DM1 circa 40-50% voorspellend. “Maar om dit uit te zoeken is veel geld nodig en moeten grote trials worden gedaan, terwijl het gaat om een klein percentage van de patiënten. Momenteel kunnen we patiënten alleen adviseren om alert te zijn op bijvoorbeeld dorst, veel plassen of verhoogde suikerwaarden. Dat staat inmiddels al in veel patiëntenfolders. Het periodiek meten van bloedglucosewaarden is vooralsnog de meest praktische optie voor screening. Al weken voor het ontstaan van DM1 kunnen er namelijk afwijkende suikerwaarden zijn. De patiënt, de huisarts en de oncoloog moeten dat serieus nemen. Het beste lijkt mij overigens dat bloedwaarden door de hulpverlener worden gemeten, en niet door de patiënt zelf met een bloedglucosemeter.”

Meer bijwerkingen

Kharagjitsing merkt dat oncologen zich inmiddels wel bewust zijn over DM1 als bijwerking. Op congressen en in de literatuur zijn bijwerkingen van immuuntherapie tegenwoordig een actueel onderwerp. Bij het omgaan met de bijwerkingen van immuuntherapie is samenwerking tussen specialisten essentieel: “De hoofdbehandelaar blijft de oncoloog maar patiënten moeten, overal waar de therapie wordt gegeven, laagdrempelig terechtkunnen bij bijvoorbeeld een endocrinoloog of MDL-arts voor controle van verschillende parameters. Dit zie ik in de praktijk inmiddels ook wel gebeuren.”

Omdat checkpointremmers steeds vaker en in steeds vroegere ziektestadia worden toegepast, verwacht Kharagjitsing dat DM1 en andere bijwerkingen vaker zullen optreden. “Er kan ook een soort ontsteking ontstaan van de hypofyse, wat vaker optreedt dan diabetes, waardoor mogelijk de bijnieren uitvallen. Dat gebeurt niet heel vaak, maar als het gebeurt krijgt de hele cortisolhuishouding een klap. Met als gevolg bijvoorbeeld levensbedreigende situatie. Ook daar moeten behandelaars bedacht op zijn.”

Unieke bijwerkingen

Checkpointremmers tegen PD1/PD-L1 en CTLA4 worden steeds meer toegepast bij de behandeling van verschillende soorten kanker. “Immuuntherapie heeft een unieke werking, dus het is te verwachten dat ook unieke bijwerkingen ontstaan”, zegt prof. Kharagjitsing. “De meest voorkomende bijwerkingen lijken op klachten bij auto-immuunziekten, zoals vermoeidheid, gastro-intestinale klachten, spier- en gewrichtsklachten, hormoonverstoringen en huidreacties zoals uitslag, jeuk en soms vitiligo. Vanwege de bijwerkingen is de afgelopen jaren samenwerking ontstaan tussen bijvoorbeeld oncologen, longartsen, endocrinologen, huidartsen en ook SEH-artsen. Die laatsten kunnen, net als huisartsen, als eerste geconfronteerd worden met acute problemen als gevolg van bijwerkingen. Voor onze review hebben we bewust gekeken naar case reports, omdat die een beeld geven van hoe het werkelijk gaat met patiënten die worden behandeld met een checkpointremmer. Het is dus een soort post-marketing surveillance, en ik denk dat dat vaker gestructureerd moet gebeuren.”

Bron:

  1. De Filette JMK, Pen JJ, Decoster L, et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. European Journal of Endocrinology. 2019;181:363-74.

 

Positief BOM-advies voor avelumab als onderhoudsbehandeling bij urotheelcelcarcinoom

mei 2021 |

Lees meer over Positief BOM-advies voor avelumab als onderhoudsbehandeling bij urotheelcelcarcinoom

Nijmeegse beeldherkenning geschikt voor bevolkingsonderzoek longkanker

apr 2021 |

Lees meer over Nijmeegse beeldherkenning geschikt voor bevolkingsonderzoek longkanker

Vitamine D-suppletie verbetert uitkomsten van colorectale kanker

apr 2021 |

Lees meer over Vitamine D-suppletie verbetert uitkomsten van colorectale kanker

Gewichtstoename bij kinderen die een hersentumor hebben overleefd

apr 2021 |

Lees meer over Gewichtstoename bij kinderen die een hersentumor hebben overleefd

UMCG start onderzoek naar cannabisolie bij uitbehandelde leverkankerpatiënten

apr 2021 |

Lees meer over UMCG start onderzoek naar cannabisolie bij uitbehandelde leverkankerpatiënten

Vloedgolf aan huidkanker moet gekeerd worden

apr 2021 |

Lees meer over Vloedgolf aan huidkanker moet gekeerd worden

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

27 mei 2021 om 20:00 | Dermatologie

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

Treatment with DOACs - optimal balance between prevention of thrombosis and bleeding

25 mei 2021 om 20:30 | Cardiologie

Lees meer over Treatment with DOACs - optimal balance between prevention of thrombosis and bleeding

Webcast: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

10 mrt 2021 | Longziekten

Lees meer over Webcast: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

8 feb 2021 | Farmacie

Lees meer over Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

27 jan 2021 om 20:30 | Dermatologie

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

Hematologie in beeld

3 nov 2020 | Hematologie

Lees meer over Hematologie in beeld

Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 19:30 | Hematologie

Lees meer over Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

Anemie – differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 21:00 | Hematologie

Lees meer over Anemie – differentiaaldiagnostiek en morfologie

Precisiezorg dichterbij dan we denken

2 nov 2020 | Cardiologie

Lees meer over Precisiezorg dichterbij dan we denken

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Huisartsgeneeskunde

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Oncologie

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Overlevingswinst met darolutamide blijft behouden

Lees meer
Lees meer over Overlevingswinst met darolutamide blijft behouden

Moleculaire determinanten voorspellend voor langdurige respons op apalutamide

Lees meer
Lees meer over Moleculaire determinanten voorspellend voor langdurige respons op apalutamide

Veelbelovende antitumoractiviteit van HIF-2α-remmer bij heldercellig RCC

Lees meer
Lees meer over Veelbelovende antitumoractiviteit van HIF-2α-remmer bij heldercellig RCC

Geïntensiveerde niet beter dan conventionele radiotherapie voor recidiefprostaatkanker

Lees meer
Lees meer over Geïntensiveerde niet beter dan conventionele radiotherapie voor recidiefprostaatkanker

Eerstelijns lenvatinib-combinaties beter dan sunitinib bij RCC

Lees meer
Lees meer over Eerstelijns lenvatinib-combinaties beter dan sunitinib bij RCC

Toevoeging van apalutamide aan abirateronacetaat/prednison verbetert rPFS bij mCRPC

Lees meer
Lees meer over Toevoeging van apalutamide aan abirateronacetaat/prednison verbetert rPFS bij mCRPC

Lymfeklierdissectie nuttig bij vroeg gemetastaseerd seminoom

Lees meer
Lees meer over Lymfeklierdissectie nuttig bij vroeg gemetastaseerd seminoom

Eerstelijns combinatie-immuuntherapieën bij gemetastaseerd RCC

Lees meer
Lees meer over Eerstelijns combinatie-immuuntherapieën bij gemetastaseerd RCC

Risicoscore voorspellend voor metastasering na radiotherapie

Lees meer
Lees meer over Risicoscore voorspellend voor metastasering na radiotherapie

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 |

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

Neuropathische pijn na chemotherapie

feb 2020 |

Lees meer over Neuropathische pijn na chemotherapie