Type 1 diabetes mellitus als bijwerking van checkpointremmers

Delen via:

Snelle en agressieve type 1 diabetes mellitus (DM1) is een relatief zeldzame maar ernstige bijwerking van een oncologische behandeling met een checkpointremmer. Prof. dr. Aan Kharagjitsing, staflid van de Diabeteskliniek van het UZ Brussel, publiceerde er recent een review over. “Vanwege ketoacidose is deze bijwerking potentieel dodelijk. Samenwerking tussen specialisten is van belang bij het omgaan met bijwerkingen van immuuntherapie.”

Het eerste case report over DM1 als bijwerking verscheen volgens Kharagjitsing rond 2015. Hij schat de incidentie van deze bijwerking op circa 1%. “Maar waarschijnlijk ligt dat percentage hoger, omdat de casussen vaak niet worden gepubliceerd.” In de review van vorig jaar, die Kharagjitsing publiceerde met enkele collega’s, zijn 90 casussen gevonden.1 “Een groot deel van die patiënten komt behoorlijk ziek binnen bij een huisarts of SEH-arts. Bij 70% was een ketoacidose aanwezig en de situatie dus kritiek. De diabetes ontstond veelal snel na de start van immuuntherapie: na gemiddeld 4,5 kuren maar soms al na de eerste of tweede cyclus, en soms pas na meer dan een jaar na de start van immuuntherapie. Wij vonden HbA1c-waarden van 7-8%, dus die waren met een normaalwaarde van vier tot zes niet bijzonder veel verhoogd. Dat geeft aan dat de diabetes recent was ontstaan.”

Andere onderzoekers hadden eerder al gesuggereerd dat de aanwezigheid van auto-antilichamen gerelateerd is aan een vroeger begin van DM1 bij immuuntherapie. De review steunt die hypothese. De publicatie beschrijft ook een nieuwe casus: een patiënt met snel gevormde DM1 met ketoacidose en thyreoïditis bij behandeling met pembrolizumab.

Vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers

DM1 ontstaat vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers dan bij anti-CTLA-4-therapie: in de review werd 79% van de patiënten behandeld met anti-PD-1 of anti-PD-L1 als monotherapie, en 15% met combinatietherapie met anti-CTLA- 4.

Overeenkomsten met klassieke DM1 zijn onder andere de aanwezigheid van antilichamen tegen eilandjes van Langerhans (bij de helft van de patiënten) en van HLA-genotypen die de genetische gevoeligheid voor DM1 bepalen. “DM1 vanwege checkpointremmers kan worden behandeld met insuline, net als een ‘gewone’ DM1. In acute situaties kan de immuuntherapie tijdelijk worden gestaakt. Als de patiënt stabiel is en op insulinetherapie staat, kan men door met immuuntherapie waarbij ook de DM1-behandeling wordt voortgezet. De nieuw beschreven patiënt in onze review gaat op deze manier het derde jaar van behandeling in. Gebruik van insuline lijkt de werking van de immuuntherapie niet te beïnvloeden.”

Voorspellend voor goede reactie?

DM1 bij immuuntherapie ontstaat waarschijnlijk doordat CD8-positieve T-cellen overactief worden tijdens behandeling met een checkpointremmer. Bètacellen hebben ook PD-1-expressie en worden daardoor eveneens aangevallen door de reactieve T-cellen. “De T-cellen zien dus mogelijk de bètacellen per abuis aan voor niet-eigen cellen”, aldus Kharagjitsing. “De grote vraag is waarom we DM1 als bijwerking dan niet veel vaker zien. En waarom zien we het vaker bij PD-1 en PD-L1-remmers dan bij CTLA-4-remmers? Die aspecten zijn moeilijk te begrijpen. Maar er lijkt zeker een verband tussen DM1 en behandeling met checkpointremmers. Er zijn namelijk ook aanwijzingen dat het hebben van type 1 diabetes, of een andere auto-immuunziekte, voorspellend is voor een goede reactie op immuuntherapie. Harde data daarover zijn er nog niet, maar in de literatuur wordt dit wel voorzichtig gesuggereerd.”

Zoeken naar biomarkers

Risicofactoren voor het ontstaan van DM1 bij immuuntherapie zijn niet bekend. Kharagjitsing zou het interessant vinden om op zoek te gaan naar biomarkers, zoals ook getracht wordt bij de ‘klassieke’ DM1. Bijvoorbeeld HLA-typering voor het vaststellen van de genetische gevoeligheid. HLA is bij de klassieke DM1 circa 40-50% voorspellend. “Maar om dit uit te zoeken is veel geld nodig en moeten grote trials worden gedaan, terwijl het gaat om een klein percentage van de patiënten. Momenteel kunnen we patiënten alleen adviseren om alert te zijn op bijvoorbeeld dorst, veel plassen of verhoogde suikerwaarden. Dat staat inmiddels al in veel patiëntenfolders. Het periodiek meten van bloedglucosewaarden is vooralsnog de meest praktische optie voor screening. Al weken voor het ontstaan van DM1 kunnen er namelijk afwijkende suikerwaarden zijn. De patiënt, de huisarts en de oncoloog moeten dat serieus nemen. Het beste lijkt mij overigens dat bloedwaarden door de hulpverlener worden gemeten, en niet door de patiënt zelf met een bloedglucosemeter.”

Meer bijwerkingen

Kharagjitsing merkt dat oncologen zich inmiddels wel bewust zijn over DM1 als bijwerking. Op congressen en in de literatuur zijn bijwerkingen van immuuntherapie tegenwoordig een actueel onderwerp. Bij het omgaan met de bijwerkingen van immuuntherapie is samenwerking tussen specialisten essentieel: “De hoofdbehandelaar blijft de oncoloog maar patiënten moeten, overal waar de therapie wordt gegeven, laagdrempelig terechtkunnen bij bijvoorbeeld een endocrinoloog of MDL-arts voor controle van verschillende parameters. Dit zie ik in de praktijk inmiddels ook wel gebeuren.”

Omdat checkpointremmers steeds vaker en in steeds vroegere ziektestadia worden toegepast, verwacht Kharagjitsing dat DM1 en andere bijwerkingen vaker zullen optreden. “Er kan ook een soort ontsteking ontstaan van de hypofyse, wat vaker optreedt dan diabetes, waardoor mogelijk de bijnieren uitvallen. Dat gebeurt niet heel vaak, maar als het gebeurt krijgt de hele cortisolhuishouding een klap. Met als gevolg bijvoorbeeld levensbedreigende situatie. Ook daar moeten behandelaars bedacht op zijn.”

Unieke bijwerkingen

Checkpointremmers tegen PD1/PD-L1 en CTLA4 worden steeds meer toegepast bij de behandeling van verschillende soorten kanker. “Immuuntherapie heeft een unieke werking, dus het is te verwachten dat ook unieke bijwerkingen ontstaan”, zegt prof. Kharagjitsing. “De meest voorkomende bijwerkingen lijken op klachten bij auto-immuunziekten, zoals vermoeidheid, gastro-intestinale klachten, spier- en gewrichtsklachten, hormoonverstoringen en huidreacties zoals uitslag, jeuk en soms vitiligo. Vanwege de bijwerkingen is de afgelopen jaren samenwerking ontstaan tussen bijvoorbeeld oncologen, longartsen, endocrinologen, huidartsen en ook SEH-artsen. Die laatsten kunnen, net als huisartsen, als eerste geconfronteerd worden met acute problemen als gevolg van bijwerkingen. Voor onze review hebben we bewust gekeken naar case reports, omdat die een beeld geven van hoe het werkelijk gaat met patiënten die worden behandeld met een checkpointremmer. Het is dus een soort post-marketing surveillance, en ik denk dat dat vaker gestructureerd moet gebeuren.”

Bron:

  1. De Filette JMK, Pen JJ, Decoster L, et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. European Journal of Endocrinology. 2019;181:363-74.

 

Adjuvant sorafenib na RFA verbetert prognose van HCC-patiënten

aug 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Adjuvant sorafenib na RFA verbetert prognose van HCC-patiënten

Weren, kleren, smeren: UV-werende kleding en misverstanden over zonnebrandcrème

aug 2022 | Dermato-oncologie

Lees meer over Weren, kleren, smeren: UV-werende kleding en misverstanden over zonnebrandcrème

Toevoeging ADT en bestraling bekkenklieren aan salvage-radiotherapie op prostaatbed

aug 2022 | Radiotherapie, Uro-oncologie

Lees meer over Toevoeging ADT en bestraling bekkenklieren aan salvage-radiotherapie op prostaatbed

Overlevenden van gemetastaseerd melanoom hebben moeite hun leven te hervatten

aug 2022 | Dermato-oncologie

Lees meer over Overlevenden van gemetastaseerd melanoom hebben moeite hun leven te hervatten

De meerwaarde van breath-holdtechniek bij bestraling van lymfomen

aug 2022 | Borstkanker, Longoncologie, Lymfoom

Lees meer over De meerwaarde van breath-holdtechniek bij bestraling van lymfomen

Toevoeging metformine verbetert

aug 2022 | Borstkanker

Lees meer over Toevoeging metformine verbetert

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

7 sep 2022 om 20:30 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

7 apr 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

8 mrt 2022 | Chirurgie, Dermato-oncologie

Lees meer over Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

14 feb 2022 | Borstkanker

Lees meer over Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

21 sep 2021

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

8 feb 2021

Lees meer over Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

27 jan 2021 om 20:30

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

Hematologie in beeld

3 nov 2020

Lees meer over Hematologie in beeld

Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Lees meer over Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

ESMO in ORANJE 2022

zaterdag 10 sep 2022 van 18:00 tot 21:45

Lees meer over ESMO in ORANJE 2022

Toevoegen panitumumab verbetert overleving bij linkszijdig RAS-wildtype mCRC

Lees meer
Lees meer over Toevoegen panitumumab verbetert overleving bij linkszijdig RAS-wildtype mCRC

Adagrasib geeft duurzame respons bij KRAS-gemuteerd NSCLC

Lees meer
Lees meer over Adagrasib geeft duurzame respons bij KRAS-gemuteerd NSCLC

Bispecifiek antilichaam effectief bij recidief/refractair multipel myeloom

Lees meer
Lees meer over Bispecifiek antilichaam effectief bij recidief/refractair multipel myeloom

Toevoegen ibrutinib verlengt PFS bij oudere patiënt met mantelcellymfoom

Lees meer
Lees meer over Toevoegen ibrutinib verlengt PFS bij oudere patiënt met mantelcellymfoom

Switchen naar ribociclib plus antihormonale therapie succesvol bij HR+/HER2– mBC

Lees meer
Lees meer over Switchen naar ribociclib plus antihormonale therapie succesvol bij HR+/HER2– mBC

BRAF/MEK-remmers effectief bij kinderen met laaggradig glioom met BRAF V600-mutaties

Lees meer
Lees meer over BRAF/MEK-remmers effectief bij kinderen met laaggradig glioom met BRAF V600-mutaties

Vroege-fasestudie bij dMMR-rectumcarcinoom toont indrukwekkende respons

Lees meer
Lees meer over Vroege-fasestudie bij dMMR-rectumcarcinoom toont indrukwekkende respons

ctDNA succesvolle biomarker voor adjuvante therapie bij coloncarcinoom

Lees meer
Lees meer over ctDNA succesvolle biomarker voor adjuvante therapie bij coloncarcinoom

Sacituzumab govitecan verbetert PFS bij gevorderd HR+/HER2- mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over Sacituzumab govitecan verbetert PFS bij gevorderd HR+/HER2- mammacarcinoom

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Dermatologie nr 1-2022

jul 2022

Lees meer over MedNet Dermatologie nr 1-2022