Na eerdere teleurstellende onderzoeksresultaten met een vaccin als behandeling voor longkanker, beleeft dit onderzoeksveld een heropleving. Momenteel is vooral nog sprake van single-armstudies om het proof-of-principle aan te tonen. “Tumorvaccins lijken de toekomst, maar er zijn nog veel onzekerheden hieromheen”, aldus prof. Joachim Aerts (Erasmus MC), betrokken bij diverse studies naar tumorvaccins.
Een belangrijke stap bij het produceren van een vaccin is de selectie van het antigeen waartegen het vaccin gericht is. Maar ook al zijn er sterke aanwijzingen dat een antigeen een geschikt doelwit is, is dat geen garantie voor succes. Dat bleek bijvoorbeeld uit de resultaten van de grote, fase III MAGRIT-studie, waarvoor meer dan 2.700 longkankerpatiënten (IB, II, en IIIA) werden gerandomiseerd na een complete resectie.1 Zij waren allen positief voor het longkankerspecifieke tumorantigeen MAGE-A3 en werden wel of niet behandeld met een hiertegen gericht vaccin, maar toch leverde behandeling geen significant betere overleving op. Dit laat zien dat er diverse barrières overwonnen moeten worden voordat sprake is van een effectief tumorvaccin. “De gedachte was destijds dat deze strategie zou moeten kunnen lukken, want de deelnemers hadden allemaal het tumorantigen MAGE-A3”, vertelt Joachim Aerts. “Toch blijken de resultaten vervolgens negatief. Dan komen verschillende vragen op. Was dit wel een geschikt antigen? Leverde dit wel voldoende inflammatie op? Helaas weten we dat niet, want op het moment dat zo’n studie negatief is, wordt het hele onderzoek stopgezet.”
Aerts benadrukt dat tumorvaccins enerzijds een veelbelovende nieuwe behandeloptie lijken te worden, maar dat er anderzijds nog veel onduidelijk is. Bijvoorbeeld over welke antigenen geschikt zijn als doelwit; tumorantigenen kenmerkend voor een bepaald type tumor, of neo-antigenen die specifiek zijn voor de tumor van een individuele patiënt. Aerts: “Daar zijn als het ware verschillende scholen ontstaan waarbij niemand weet wat de beste strategie is. Er zijn mensen die zeggen dat je één tumorgericht antigen kunt gebruiken, bijvoorbeeld bij longkanker TTF-1. Maar er zijn ook mensen die zeggen dat het nodig is om per patiënt te bekijken wat de eigenschappen van de tumor zijn. Tegen deze tumorspecifieke neo-antigenen kan dan een patiëntspecifiek vaccin gemaakt worden. Daarnaast wordt geprobeerd om niet één tumorantigen te targeten, maar om een heel mengsel van tumorantigenen te targeten, zowel neo-antigenen als tumorantigenen. Deze strategie gebruiken wij in ons onderzoek naar een tumorvaccin.”
Immuunsysteem opjagen
Een andere onzekerheid is of de vaccinaties het immuunsysteem wel voldoende op gang krijgen om een antitumoreffect te bewerkstelligen. Aerts: “Ook al is het antigen heel geschikt, als dat geen inflammatie oplevert, wordt dat antigeen niet opgenomen door de antigeenpresenterende cellen die vervolgens die immuuncyclus op gang brengen. Er zijn verschillende ideeën over hoe je dat moet doen. Bij gewone vaccins geven we bijvoorbeeld een adjuvans. Dat is de reden dat mensen door een COVID-vaccinatie soms stijve spieren krijgen; het adjuvans jaagt het immuunsysteem op zodat de antigeenpresenterende cellen worden geactiveerd. Bij tumorvaccins is de vraag of we het immuunsysteem op de goede manier opjagen. En een tweede vraag is of het wel kan. We weten dat bij een aantal tumoren de antigeenpresenterende cellen niet meer functioneel zijn als gevolg van allerlei stoffen die de tumor aanmaakt. Daardoor kan je misschien wel een perfect vaccin hebben met een perfect adjuvans, maar krijg je toch het afweersysteem niet op gang.”
mRNA-vaccins
Tevens worden diverse methoden voor het toedienen van antigenen onderzocht. Een aantal van de nieuwe kankervaccins maakt gebruik van mRNA zodat antigenen door het lichaam zelf tot expressie worden gebracht. “Het is vergelijkbaar met de COVID-vaccins”, aldus Aerts. “Er zijn eiwitvaccins en er zijn mRNA-vaccins waardoor de cellen zelf het antigeen aanmaken. Zo zijn er diverse manieren waarop je het peptide waartegen je wilt vaccineren in de patiënt kunt brengen en dat kan ook een verschil uitmaken. Er zijn dus verschillende belangrijke stappen: hoe breng je het vaccin in, is het peptide dat je gekozen hebt voldoende immunogeen, en lukt het ook echt om de immuunrespons op gang te krijgen? En als dit inderdaad op gang komt, wordt het dan niet alweer direct afgezet doordat er nog een immuunmodulerend proces meespeelt?”
Mogelijk is het in sommige gevallen ook nodig om vaccins te combineren met middelen zoals immuuncheckpointremmers. Aerts: “Stel dat je inderdaad een effectief vaccin hebt geproduceerd, misschien is het dan nog belangrijk om bijvoorbeeld een immuuncheckpointremmer erbij te geven om de T-celfunctie te versterken.” Combinaties met middelen als anti-PD-L1 liggen daarbij voor de hand, maar ook andere combinaties lijken in potentie beloftevol. Zo onderzoekt Aerts vaccinatie met dendritische celtherapie in combinatie met een CD40-agonist. “We weten dat pancreascarcinoom gepaard gaat met een heel desmoplastisch stroma en de CD40-agonist maakt dat stroma voor een gedeelte kapot. In een muismodel hebben we gevonden dat deze combinatie een goed effect kan hebben.2 Dit onderzoeken we nu verder in een studie met patiënten.”
Toekomst
Over het toekomstperspectief van kankervaccins is Aerts vanwege bovengenoemde redenen gematigd positief. “Kankervaccins lijken echt de toekomst, maar vanwege alle onzekerheden is het goed mogelijk dat er ook negatieve studies gaan komen. We moeten goed kijken hoe we dit naar de klinische praktijk kunnen brengen. In Europa en wereldwijd zijn veel onderzoekers hiermee bezig, maar in het algemeen zijn dit nog kleinere studies om het proof-of-principle aan te tonen. Om grotere studies te doen, heb je de farmaceutische industrie nodig en gezien de mislukking van eerdere vaccinstudies moeten zij er als het ware ook weer in gaan geloven. Maar als duidelijk wordt dat bepaalde vaccinaties effectief zijn, zullen tumorvaccins zeker verder worden ontwikkeld.”
Mesothelioomvaccin
Mogelijk laten dergelijke positieve studieresultaten niet lang op zich wachten. Ook een aantal studies van Aerts en collega’s bevindt zich in de afrondende fase, zoals studies naar dendritische celtherapie voor mesothelioom en pancreascarcinoom. Aerts: “In bepaalde tumoren, waaronder mesothelioom, zijn dendritische cellen weinig functioneel. Daarom hebben we bedacht om de dendritische cellen buiten het lichaam ‘op te laden’. De cellen worden geactiveerd met behulp van een lysaat van een mesothelioomcellijnen. Dat bevat veel verschillende kenmerken van mesothelioomcellen, waardoor de dendritische cel veel verschillende antigenen gaat presenteren aan de T-cellen en je een pluripotente T-celreactie krijgt tegen diverse antigenen.”
Dit vaccin is recent in een gerandomiseerde studie onderzocht. “Al eerder hebben we in kleinere studies aangetoond dat mechanisme werkt; T-cellen werden geïnduceerd en konden tumorcellen kapotmaken. Nu hebben we dit uitgezocht in een gerandomiseerde studie waarbij er geloot is tussen wel of geen behandeling met dendritische celtherapie. Van die studie verwachten we eind dit jaar resultaten. Dan weten we hopelijk of dit wat toevoegt.”
Ook een studie met hetzelfde vaccin voor pancreascarcinoom lijkt vooralsnog positief te verlopen, maar het is nog te vroeg voor harde conclusies. Aerts: “We hebben vastgesteld dat er veel overlappende antigenen zijn tussen pancreascarcinoom en mesothelioom en we kunnen dus hetzelfde vaccin gebruiken. De eerste resultaten van de eerste tien patiënten die we behandeld hebben, komen net uit voor publicatie. We zien daarin dat het lukt om een tumorspecifieke T-celrespons op te wekken tegen pancreascarcinomen. Vooralsnog lijken ook de patiënten het goed te doen, maar omdat dit een single-armstudie is, kunnen we daar niet heel veel over zeggen.”3
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Longkanker. Ook deze artikelen zijn in de Special Longkanker verschenen:
Referenties:
- Vansteenkiste JF, Cho BC, Vaneska T, et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(6):822-35.
- Lau SP, Montfoort N van, Kinderman P, et al. Dendritic cell vaccination and CD40-agonist combination therapy licenses T cell-dependent antitumor immunity in a pancreatic carcinoma murine model. J Immunother Cancer. 2020;8:e000772. doi: 10.1136/jitc-2020-000772.
- Lau SP, Klaase L, Vink M, et al. Autologous dendritic cells pulsed with allogeneic tumour cell lysate induce tumour-reactive T-cell responses in patients with pancreatic cancer: A phase I study. Eur J Cancer. 2022 Apr 28;169:20-31.