Nog maar 5 jaar geleden verschenen de eerste publicaties over bloedbiomarkers voor de ziekte van Alzheimer. Nu zijn onderzoekers van Amsterdam UMC al bezig met implementatie-initiatieven. Dr. F.H. (Floor) Duits, cognitief neuroloog, en prof. dr. C.E. (Charlotte) Teunissen, hoogleraar Neurochemie, vertellen over de mogelijkheden van deze nieuwe diagnostiek en de Bridge AD-studie die ze samen opzetten.
Bloedbiomarkers voor de ziekte van Alzheimer – het klinkt bijna te mooi om waar te zijn. Toch werkt het echt, vertelt prof. dr. Charlotte Teunissen (Amsterdam UMC). “Naast beeldvorming met PET-scans meten we al heel lang biomarkers in hersenvocht. Dankzij uiterst gevoelige technologieën kunnen we die nu ook in het bloed meten.” De belangrijkste eiwitten die een rol spelen bij de ziekte van Alzheimer – amyloïd en tau-eiwit – zijn beide meetbaar in bloed, maar de test op basis van gefosforyleerd tau blijkt het meest robuust. “De verschillen daarin tussen alzheimerpatiënten enerzijds en gezonde mensen of mensen met een andere vorm van dementie anderzijds, zijn heel groot”, legt Teunissen uit. “En de metingen zijn erg precies. Dat maakt het onderscheid betrouwbaar.”
De sensitiviteit en specificiteit van de huidige bloedtesten liggen boven de 90%, zoals de Alzheimer Association recent vaststelde in een systematische meta-analyse. “Daarmee is een bloedtest even betrouwbaar als hersenvocht”, zegt dr. Floor Duits (Amsterdam UMC). “Het is dus niet meer zo dat een van beide de gouden standaard is.” Zelfs een amyloïd-PET-scan is niet per se betrouwbaarder, merkt Duits op. “Tenminste, niet in de kliniek. PET-scans worden in onderzoekscontext heel nauwkeurig kwantitatief bekeken, maar in de kliniek worden ze alleen visueel als positief of negatief beoordeeld. Dat is op zichzelf al veel minder nauwkeurig.”
Vroege afwijkingen, maar geen screening
Uit grote populatiestudies en studies naar familiaire alzheimer blijkt dat de bloedtest al 5 tot 10 jaar vóór de eerste klinische symptomen alzheimer kan aantonen. Maar dat betekent niet dat de test op individueel niveau al zo vroeg toegepast moet worden, benadrukken beide onderzoekers. “Voor de klinische praktijk is het evident dat we alleen willen testen bij mensen die ook echt cognitieve achteruitgang hebben”, aldus Teunissen. “Mensen die in aanmerking zouden komen voor de nieuwe behandelingen”, vult Duits aan.
De onderzoekers zijn daarom faliekant tegen thuistesten, zoals in Amerika wel beschikbaar zijn. “Het Nederlandse zorgsysteem is gelukkig anders ingericht. We zijn hier een stuk voorzichtiger en willen dit alleen op zo’n manier doen dat de patiënt er ook echt baat bij heeft”, verduidelijkt Teunissen. Bevolkingsonderzoek of screening is eveneens absoluut niet de bedoeling. “Mensen die vanwege cognitieve problemen naar de geheugenpoli komen, hebben een a-priorikans van 50% op de diagnose alzheimer; voor die populatie werkt de test goed. Maar in de algemene bevolking zouden ladingen mensen ten onrechte een positieve uitslag krijgen.”
Klinische consequenties nu en straks
Momenteel heeft een bevestigde alzheimerdiagnose vooral consequenties voor de begeleiding. Uit de wereldwijde literatuur is bekend dat artsen op basis van alleen klinische symptomen in ongeveer 70% van de gevallen de juiste etiologische diagnose stellen. “Dus heel vaak gaat het ook mis”, zegt Duits. Als je weet wat er aan de hand is, kun je gerichtere zorg en begeleiding inzetten. “Als iemand bijvoorbeeld frontotemporale dementie heeft, dan vraagt dat om heel andere begeleiding en psycho-educatie. Je moet daarnaast beducht zijn op bijkomende symptomen.” Door op tijd de juiste zorg te brengen, zou je mogelijk een verpleeghuisopname kunnen uitstellen en mensen langer een betere kwaliteit van leven kunnen bieden.
Maar de komende tijd zullen de consequenties een bevestigde alzheimerdiagnose nog veel groter worden. De Europese medicijnautoriteit (EMA) heeft al 2 medicijnen tegen alzheimer – lecanemab en donanemab – goedgekeurd. “Die medicijnen komen er gewoon aan”, weet Teunissen. “Maar ze hebben alleen zin bij alzheimerpathologie. Anders is het een verspilling van geld en moeite, met nog kans op bijwerkingen ook. Deze bloedtest is het ticket tot behandeling.”
Wennen aan biomarkers
Amsterdam UMC is als tertiair centrum al gewend aan het gebruik van biomarkers voor de ziekte van Alzheimer, maar dan in hersenvocht. “De omschakeling naar bloed duurde even”, zegt Duits. “Het vertrouwen moest groeien dat de uitslagen goed overeenkomen met de liquor-uitslagen. Inmiddels kunnen we er prima mee uit de voeten.”
Voor de geheugenpoli’s bij niet-academische centra zal de omschakeling groter zijn, verwacht ze. “Daar zijn biomarkers nog geen gemeengoed. Slechts een klein percentage van de patiënten krijgt een ruggenprik of een amyloïdscan. De meeste diagnoses worden puur klinisch gesteld.” Een flinke omschakeling dus, maar wel een noodzakelijke. “Die behandelingen komen eraan, dus dit is de toekomst. Ook in niet-academische centra vinden veel artsen het gelukkig leuk en uitdagend om hierin te pionieren.”
Bridge AD: gerandomiseerd en pragmatisch
Om de implementatie wetenschappelijk te begeleiden, startte Amsterdam UMC de Bridge AD-studie: de brug naar een betere diagnose van de ziekte van Alzheimer. De studie bestaat uit 2 delen. In het eerste, gerandomiseerde deel worden ongeveer 550 patiënten geïncludeerd in 8 centra. “Het bijzondere is dat we gerandomiseerd wel of geen uitslag teruggeven aan de dokter”, legt Duits uit. “Zo creëren we een controlegroep om te onderzoeken welke effecten de bloedbiomarkertesten uiteindelijk echt hebben op de begeleiding en het medisch beleid.”
De onderzoekers kijken daarbij niet alleen naar klassieke uitkomstmaten van implementatieonderzoek, zoals de tijd tot diagnose en hoeveelheid aanvullend onderzoek, maar ook naar patient-reported outcome measures (PROM’s). “Dat doen we met stemmingsvragenlijsten en vragenlijsten over kwaliteit van leven”, licht Duits toe. Hiervoor werken de onderzoekers samen met het ABOARD-cohort, een landelijk cohort waarbij iedereen boven de 45 zich kan aanmelden om jaarlijks vragenlijsten over veroudering en alzheimer in te vullen. Ook verzamelen ze harde data bij het Centraal Bureau voor de Statistiek over zorggebruik en verhuizingen. “De sensitiviteit, specificiteit, diagnostische accuratesse, die parameters zijn nu wel bekend”, verklaart Duits. “Uiteindelijk wil je weten: hoe helpt dit patiënten?”
Pragmatische fase: open voor iedereen
Later start een pragmatisch protocol waarbij dokters simpelweg de bloedtest kunnen aanvragen voor hun patiënten. “Dat is de volgende stap om de biomarkertest naar de dagelijkse praktijk te halen”, vertelt Duits. “We onderzoeken dan alleen nog kwalitatief hoe de implementatie in de praktijk verloopt.” Dat gebeurt via vragenlijsten en interviews met artsen. Deze studie loopt ook in VK, VS, Duitsland en Japan. Dat biedt de mogelijkheid om internationale verschillen in bijvoorbeeld organisatie en logistiek mee te nemen.
Het grote voordeel van de pragmatische studie – met in Nederland ongeveer 500 deelnemers – is dat deze niet WMO-plichtig is, zodat elke arts kan meedoen. Dat is belangrijk, want eerder waren veel artsen enthousiast maar vielen af omdat ze moesten voldoen aan strikte regels voor WMO-studies. “Je moet allerlei cursussen doen en certificaten halen. Daar hebben artsen die hard werken in een wat kleiner regionaal ziekenhuis helemaal geen tijd voor.”
Centraal meten
De bloedbiomarkerbepalingen worden niet in alle ziekenhuizen afzonderlijk gedaan, maar centraal in Amsterdam UMC. “Het mooie aan bloedonderzoek is dat je gewoon een buisje op kunt sturen. De infrastructuur daarvoor is in Nederland uitstekend.” De onderzoekers hebben bovendien uitgebreid onderzocht hoe gevoelig de test is voor pre-analytische variabelen. “Is de kwaliteit van het monster nog goed genoeg na een rondgang per post? Maakt het uit hoe snel je centrifugeert? En of je het monster daarna direct invriest of eerst nog bij kamertemperatuur laat staan?” Daaruit bleek dat de logistiek voor gewone bloedtesten volstaat. De samples hoeven niet op droogijs te worden vervoerd.
Certificering
Amsterdam UMC gebruikt voor de bloedtest de Simoa van Quanterix. “Die is nog niet gecertificeerd, maar omdat geen enkele test nog certificering heeft gekregen, mogen we hem alsnog gebruiken”, aldus Teunissen. “Zelf hebben we de test heel uitgebreid gevalideerd, zowel technisch als klinisch, en dat is allemaal gedocumenteerd. Daardoor weten we dat hij echt goed werkt.”
Binnenkort verwacht ze certificering voor 3 verschillende testen. “Voor ons is het heel belangrijk dat de testen werken op routine-labapparatuur. Daarmee is meteen de kwaliteitsstandaard gegarandeerd. Routine-labapparatuur is namelijk aangesloten op kwaliteitssystemen, waardoor er bijvoorbeeld geen fouten met overtypen gemaakt kunnen worden. Het maakt het leven op het lab daarnaast een stuk gemakkelijker.”
Biomarkers voor andere dementievormen
De bloedbiomarker voor alzheimer is een mooi begin, maar de onderzoekers blijven niet stilzitten. “We willen ook iets kunnen bieden aan mensen met andere vormen van dementie”, zegt Teunissen. “Het is belangrijk dat ook daarvoor medicijnen ontwikkeld worden.” De groep is daarom hard bezig te kijken waar ze de bloedtest verder kunnen uitbreiden, bijvoorbeeld voor ‘Lewy body’-dementie of frontotemporale dementie.
Het onderscheiden van biologische subtypes van de ziekte van Alzheimer behoort nog tot de toekomstplannen. Teunissen: “De focus moet nu in de eerste plaats liggen op het implementeren van de huidige bloedbiomarkertesten voor alzheimer en de nieuwste behandelingen.”