Zout, zuur en het renine-angiotensinesysteem als behandeldoelen bij chronische nierinsufficiëntie

Delen via:

Ondanks gerichte behandelingen op de onderliggende ziekte, op het voorkomen van verdere progressie en op het verlagen van het cardiovasculair risico is de sterfte door chronische nierinsufficiëntie (CNI) hoog. Twee veelvoorkomende complicaties zijn hypertensie en metabole acidose die op zichzelf ook bijdragen aan progressie van nierfunctieachteruitgang en het cardiovasculair risico. Het doel van het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’ was om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze complicaties en om daarnaast nieuwe behandelstrategieën voor hypertensie te onderzoeken.

In een dierstudie hebben we onderzocht hoe diëtair zout (NaCl) en het renine-angiotensinesysteem (RAS) bijdragen aan hypertensie in CNI. Een van de hypotheses is dat CNI zorgt voor meer natriumreabsorptie in het distale nefron, waar angiotensine II en aldosteron de natriumchloride-cotransporter (NCC) en het epitheliale natriumkanaal (ENaC) reguleren. In het 5/6e nefrectomie-rattenmodel – gekenmerkt door een lage GFR, proteïnurie en zoutgevoelige hypertensie – zagen we onder meer dat het gamma-onderdeel van ENaC was verhoogd in de ‘restantnieren’. Daarnaast bleek dat de mineralocorticoïdreceptor belangrijk is voor het instant houden van de geaccelereerde hypertensie die ontstaat tijdens veel zoutinname, terwijl de hypertensie tijdens een normale zoutinname vooral door angiotensine II en aldosteron wordt bepaald. Onze resultaten benadrukken dat een zoutbeperking noodzakelijk is om de effectiviteit van RAS-blokkers te behouden en identificeren de mineralocorticoïdreceptor als ‘target’ voor hypertensie bij CNI.

We hebben het 5/6e nefrectomiemodel daarnaast gebruikt om het antihypertensieve effect van siRNA gericht tegen angiotensinogeen (AGT) te testen. SiRNAs zijn relatief nieuwe geneesmiddelen met een langdurig klinisch effect na een eenmalige subcutane injectie (i.e. maanden). In de ratten die alleen AGT siRNA kregen toegediend, voorkwam de behandeling de voortdurende progressie van hypertensie. Terwijl losartan, gegeven als enige behandeling of als dubbelbehandeling met AGT siRNA, de bloeddruk sterker verlaagde. AGT siRNA, losartan en dubbele RAS-blokkade verminderden echter alle in soortgelijke mate proteïnurie en hartgewicht (een maat voor cardiale hypertrofie). Inmiddels laten klinische fase I-studies ook positieve resultaten zien, dus wellicht zien we AGT siRNA de komende jaren in de kliniek verschijnen.

Klinische studies

In een gerandomiseerde cross-overstudie met 26 patiënten met CNI graad G3 of G4 hebben we onderzocht of amiloride/hydrochloorthiazide (5/50 mg, 1dd) de bloeddruk even effectief verlaagt als een zoutbeperking (60 mmol/dag). Beide behandelingen resulteerden in een verlaging van de systolische bloeddruk (-14 mmHg versus -5 mmHg) en veroorzaakten daarnaast een gelijke afname van maten voor het extracellulair volume (gewicht, NT-proBNP, en extracellulair water gemeten met een bioimpedantiemeter). Dit is relevant, omdat uit eerder onderzoek blijkt dat een hoger extracellulair volume een onafhankelijke risicofactor is voor mortaliteit in CNI. Een belangrijke uitkomst van onze studie was verder dat amiloride/hydrochloorthiazide effectief blijft bij patiënten met een eGFR <30 ml/min/1,73m2. Een recente klinische trial waarin het antihypertensieve effect van chloortalidon in patiënten met CNI graad G4 werd geëvalueerd laat eveneens zien dat distaal werkende diuretica effectief blijven in deze patiëntengroep.1 De resultaten lijken er dus op te wijzen dat deze ‘oude’ diuretica in de toekomst weer kunnen worden toegevoegd aan het arsenaal antihypertensiva bij CNI-patiënten.

Het proefschrift bevat verder twee experimentele klinische studies die als doel hadden inzicht te verwerven in de schadelijke effecten van metabole acidose. We vonden dat inductie van een metabole acidose bij CNI-patiënten resulteert in een grotere stijging van plasma kalium en plasma aldosteron, en meer excretie van eiwitten in de urine vergeleken met een soortgelijke inductie bij gezonde vrijwilligers. Verhoogde plasmaconcentraties van kalium en aldosteron en een verhoogde eiwitexcretie zijn drie potentiele mechanismes die op langere termijn kunnen bijdragen aan nadelige effecten van metabole acidose in CNI. Bij CNI-patiënten bij wie we gedurende vier weken de metabole acidose hebben gecorrigeerd met natriumbicarbonaat (0,5 mEq/kg/dag) zagen we een trend naar een verlaging van plasma kalium en plasma aldosteron, maar geen effecten op eiwitexcretie in urine. Eerdere studies met CNI-patiënten waarin hogere doseringen natriumbicarbonaat werden gegeven (vanaf 0,8 mEq/kg/dag) lieten beschermende effecten zien op nierfunctieachteruitgang en op mortaliteit. We denken dat er dus sprake is van een dosisafhankelijk protectief effect van alkalitherapie en in toekomstige studies zal de aanbevolen dosis natriumbicarbonaat hoger liggen.

De Promotie

Dominique Bovée promoveerde aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’. De verdediging vond plaats op 22 april 2021. De promotoren waren prof. dr. E.J. Hoorn en prof. dr. A.H.J. Danser. Dominique Bovée is momenteel in opleiding tot internist in het Erasmus MC.

Bron:

Agarwal R, Sinha AD, Cramer Ae, et al., Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021;385:2507-19.

Eerste hoogleraar klinische farmacometrie benoemd

dec 2022

Lees meer over Eerste hoogleraar klinische farmacometrie benoemd

CMV-infecties na transplantatie: wat kan er beter?

dec 2022

Lees meer over CMV-infecties na transplantatie: wat kan er beter?

Klinische beslisondersteuning effectief in preventie acuut nierfalen na hartkatheterisatie of dotteren

dec 2022 | Acuut nierfalen, Interventiecardiologie

Lees meer over Klinische beslisondersteuning effectief in preventie acuut nierfalen na hartkatheterisatie of dotteren

Toename van klachten bij oudere nierpatiënt stabiliseert na start dialysebehandeling

dec 2022 | Chronische nierschade, Dialyse, Ouderen

Lees meer over Toename van klachten bij oudere nierpatiënt stabiliseert na start dialysebehandeling

Ontregel het onderzoek

dec 2022

Lees meer over Ontregel het onderzoek

Levenslange behandeling met eculizumab niet nodig bij aHUS

nov 2022 | Acuut nierfalen

Lees meer over Levenslange behandeling met eculizumab niet nodig bij aHUS

Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

16 jan 2023 om 20:30

Lees meer over Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

ASN Highlights 2022

1 dec 2022 om 20:30 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022

Alledaagse nefrologie; casuïstiek met een staartje

9 nov 2022 om 20:00 | Diabetes, Niertransplantatie

Lees meer over Alledaagse nefrologie; casuïstiek met een staartje

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

27 sep 2022 om 20:00 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

ERA Highlights 2022

29 jun 2022 om 20:00 | Acuut nierfalen, Chronische nierschade

Lees meer over ERA Highlights 2022

ASN Highlights 2021

15 feb 2022 | Chronische nierschade

Lees meer over ASN Highlights 2021

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?
Er zijn geen e-learnings gevonden.
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Detectie van lupusnefritis bij patiënten met SLE en een initiële diagnose van lichte proteïnurie

Lees meer
Lees meer over Detectie van lupusnefritis bij patiënten met SLE en een initiële diagnose van lichte proteïnurie

Snelle diagnose BRASH-syndroom cruciaal

Lees meer
Lees meer over Snelle diagnose BRASH-syndroom cruciaal

Grote meta-analyse bevestigt gunstige effecten SGLT2-remmers

Lees meer
Lees meer over Grote meta-analyse bevestigt gunstige effecten SGLT2-remmers

Automatische, elektronische waarschuwing voor medicatiegebruik bij acuut nierfalen

Lees meer
Lees meer over Automatische, elektronische waarschuwing voor medicatiegebruik bij acuut nierfalen

MAU868 voor de behandeling van BK-virus bij niertransplantatiepatiënten

Lees meer
Lees meer over MAU868 voor de behandeling van BK-virus bij niertransplantatiepatiënten

Empagliflozine bij patiënten met chronische nierschade

Lees meer
Lees meer over Empagliflozine bij patiënten met chronische nierschade

State-of-the-art lecture xenotransplantatie: het onmogelijke mogelijk maken

Lees meer
Lees meer over State-of-the-art lecture xenotransplantatie: het onmogelijke mogelijk maken

Nieuwe pan-NOX-remmer isuzinaxib effectief bij nierpatiënten met diabetes type 2

Lees meer
Lees meer over Nieuwe pan-NOX-remmer isuzinaxib effectief bij nierpatiënten met diabetes type 2

Dapagliflozine bij patiënten zonder diabetes maar met microalbuminurie

Lees meer
Lees meer over Dapagliflozine bij patiënten zonder diabetes maar met microalbuminurie

Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

nov 2020

Lees meer over Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

MedNet Nefrologie 2022-03

dec 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-03

MedNet Nefrologie 2022-02

jul 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-02

MedNet Nefrologie 2022-01

apr 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-01