Zout, zuur en het renine-angiotensinesysteem als behandeldoelen bij chronische nierinsufficiëntie

Delen via:

Ondanks gerichte behandelingen op de onderliggende ziekte, op het voorkomen van verdere progressie en op het verlagen van het cardiovasculair risico is de sterfte door chronische nierinsufficiëntie (CNI) hoog. Twee veelvoorkomende complicaties zijn hypertensie en metabole acidose die op zichzelf ook bijdragen aan progressie van nierfunctieachteruitgang en het cardiovasculair risico. Het doel van het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’ was om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze complicaties en om daarnaast nieuwe behandelstrategieën voor hypertensie te onderzoeken.

In een dierstudie hebben we onderzocht hoe diëtair zout (NaCl) en het renine-angiotensinesysteem (RAS) bijdragen aan hypertensie in CNI. Een van de hypotheses is dat CNI zorgt voor meer natriumreabsorptie in het distale nefron, waar angiotensine II en aldosteron de natriumchloride-cotransporter (NCC) en het epitheliale natriumkanaal (ENaC) reguleren. In het 5/6e nefrectomie-rattenmodel – gekenmerkt door een lage GFR, proteïnurie en zoutgevoelige hypertensie – zagen we onder meer dat het gamma-onderdeel van ENaC was verhoogd in de ‘restantnieren’. Daarnaast bleek dat de mineralocorticoïdreceptor belangrijk is voor het instant houden van de geaccelereerde hypertensie die ontstaat tijdens veel zoutinname, terwijl de hypertensie tijdens een normale zoutinname vooral door angiotensine II en aldosteron wordt bepaald. Onze resultaten benadrukken dat een zoutbeperking noodzakelijk is om de effectiviteit van RAS-blokkers te behouden en identificeren de mineralocorticoïdreceptor als ‘target’ voor hypertensie bij CNI.

We hebben het 5/6e nefrectomiemodel daarnaast gebruikt om het antihypertensieve effect van siRNA gericht tegen angiotensinogeen (AGT) te testen. SiRNAs zijn relatief nieuwe geneesmiddelen met een langdurig klinisch effect na een eenmalige subcutane injectie (i.e. maanden). In de ratten die alleen AGT siRNA kregen toegediend, voorkwam de behandeling de voortdurende progressie van hypertensie. Terwijl losartan, gegeven als enige behandeling of als dubbelbehandeling met AGT siRNA, de bloeddruk sterker verlaagde. AGT siRNA, losartan en dubbele RAS-blokkade verminderden echter alle in soortgelijke mate proteïnurie en hartgewicht (een maat voor cardiale hypertrofie). Inmiddels laten klinische fase I-studies ook positieve resultaten zien, dus wellicht zien we AGT siRNA de komende jaren in de kliniek verschijnen.

Klinische studies

In een gerandomiseerde cross-overstudie met 26 patiënten met CNI graad G3 of G4 hebben we onderzocht of amiloride/hydrochloorthiazide (5/50 mg, 1dd) de bloeddruk even effectief verlaagt als een zoutbeperking (60 mmol/dag). Beide behandelingen resulteerden in een verlaging van de systolische bloeddruk (-14 mmHg versus -5 mmHg) en veroorzaakten daarnaast een gelijke afname van maten voor het extracellulair volume (gewicht, NT-proBNP, en extracellulair water gemeten met een bioimpedantiemeter). Dit is relevant, omdat uit eerder onderzoek blijkt dat een hoger extracellulair volume een onafhankelijke risicofactor is voor mortaliteit in CNI. Een belangrijke uitkomst van onze studie was verder dat amiloride/hydrochloorthiazide effectief blijft bij patiënten met een eGFR <30 ml/min/1,73m2. Een recente klinische trial waarin het antihypertensieve effect van chloortalidon in patiënten met CNI graad G4 werd geëvalueerd laat eveneens zien dat distaal werkende diuretica effectief blijven in deze patiëntengroep.1 De resultaten lijken er dus op te wijzen dat deze ‘oude’ diuretica in de toekomst weer kunnen worden toegevoegd aan het arsenaal antihypertensiva bij CNI-patiënten.

Het proefschrift bevat verder twee experimentele klinische studies die als doel hadden inzicht te verwerven in de schadelijke effecten van metabole acidose. We vonden dat inductie van een metabole acidose bij CNI-patiënten resulteert in een grotere stijging van plasma kalium en plasma aldosteron, en meer excretie van eiwitten in de urine vergeleken met een soortgelijke inductie bij gezonde vrijwilligers. Verhoogde plasmaconcentraties van kalium en aldosteron en een verhoogde eiwitexcretie zijn drie potentiele mechanismes die op langere termijn kunnen bijdragen aan nadelige effecten van metabole acidose in CNI. Bij CNI-patiënten bij wie we gedurende vier weken de metabole acidose hebben gecorrigeerd met natriumbicarbonaat (0,5 mEq/kg/dag) zagen we een trend naar een verlaging van plasma kalium en plasma aldosteron, maar geen effecten op eiwitexcretie in urine. Eerdere studies met CNI-patiënten waarin hogere doseringen natriumbicarbonaat werden gegeven (vanaf 0,8 mEq/kg/dag) lieten beschermende effecten zien op nierfunctieachteruitgang en op mortaliteit. We denken dat er dus sprake is van een dosisafhankelijk protectief effect van alkalitherapie en in toekomstige studies zal de aanbevolen dosis natriumbicarbonaat hoger liggen.

De Promotie

Dominique Bovée promoveerde aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’. De verdediging vond plaats op 22 april 2021. De promotoren waren prof. dr. E.J. Hoorn en prof. dr. A.H.J. Danser. Dominique Bovée is momenteel in opleiding tot internist in het Erasmus MC.

Bron:

Agarwal R, Sinha AD, Cramer Ae, et al., Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021;385:2507-19.

Immuunrespons na xenotransplantatie van varkensnieren naar mensen

dec 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Immuunrespons na xenotransplantatie van varkensnieren naar mensen

Schadelijke variant E. coli kan leiden tot HUS: meer alertheid nodig

dec 2023 | Acuut nierfalen, Bacteriële infecties

Lees meer over Schadelijke variant E. coli kan leiden tot HUS: meer alertheid nodig

Nieuwe celtherapie veelbelovend tegen afstoting donornier

nov 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Nieuwe celtherapie veelbelovend tegen afstoting donornier

‘Lagere dosis fosfaatbinders kan bijdragen aan therapietrouw’

nov 2023 | Dialyse

Lees meer over ‘Lagere dosis fosfaatbinders kan bijdragen aan therapietrouw’

Te hoge blootstelling aan zware metalen geeft mogelijk nierschade

nov 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over Te hoge blootstelling aan zware metalen geeft mogelijk nierschade

Selectieve keuze voor arterioveneuze fistel voor hemodialyse geeft betere uitkomsten

nov 2023 | Dialyse

Lees meer over Selectieve keuze voor arterioveneuze fistel voor hemodialyse geeft betere uitkomsten

Optimaal teamwork bij de DM2-patiënt met chronische nierschade

7 feb 2024 om 20:00 | Chronische nierschade, Diabetes

Lees meer over Optimaal teamwork bij de DM2-patiënt met chronische nierschade

ASN Highlights 2023

28 nov 2023 om 20:30 | Chronische nierschade, Diabetes

Lees meer over ASN Highlights 2023

Expertdebat SLE, Deel 3 - Praktische handvatten: Van zwangerschapswens tot de rol van B-cellen in lupus

7 nov 2023 om 20:00 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE, Deel 3 - Praktische handvatten: Van zwangerschapswens tot de rol van B-cellen in lupus

ERA Highlights 2023

11 jul 2023 om 20:00 | Dialyse, Niertransplantatie

Lees meer over ERA Highlights 2023

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Optimaal teamwork bij de DM2-patiënt met zeer hoog risico

30 mrt 2023 om 20:30 | Chronische nierschade, Diabetes, Hartfalen

Lees meer over Optimaal teamwork bij de DM2-patiënt met zeer hoog risico

Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

14 mrt 2023

Lees meer over Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

21 dec 2022 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

ASN Highlights 2022

1 dec 2022 om 20:30 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022
Er zijn geen e-learnings gevonden.

Chronische nierschade: tijd voor verandering!

dinsdag 9 jan 2024 t/m donderdag 25 apr 2024 | Chronische nierschade

Lees meer over Chronische nierschade: tijd voor verandering!

Trombo-embolische events bij dialysepatiënten in de ASCEND-D-trial

nov 2023 | Dialyse

Lees meer over Trombo-embolische events bij dialysepatiënten in de ASCEND-D-trial

AI-tool helpt ANCA-geassocieerde vasculitis op te sporen

nov 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over AI-tool helpt ANCA-geassocieerde vasculitis op te sporen

Hemodiafiltratie ook in real-world setting geassocieerd met lagere mortaliteit dan hemodialyse

nov 2023 | Dialyse

Lees meer over Hemodiafiltratie ook in real-world setting geassocieerd met lagere mortaliteit dan hemodialyse

Thuis screenen op albuminurie waarschijnlijk kosteneffectief

nov 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over Thuis screenen op albuminurie waarschijnlijk kosteneffectief

Effectieve combinatie van aldosteronsynthaseremmer en SGLT2-remmer

nov 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over Effectieve combinatie van aldosteronsynthaseremmer en SGLT2-remmer

Gunstig effect van sotagliflozine op renale en cardiorenale uitkomsten

nov 2023 | Chronische nierschade, Diabetes

Lees meer over Gunstig effect van sotagliflozine op renale en cardiorenale uitkomsten

Update: resultaten MDR-101 nog steeds veelbelovend voor operationele immuuntolerantie

nov 2023 | Immuuntherapie, Niertransplantatie

Lees meer over Update: resultaten MDR-101 nog steeds veelbelovend voor operationele immuuntolerantie

Duidelijke invloed van jeuk op symptoomlast bij hemodialysepatiënten

nov 2023 | Chronische nierschade, Dialyse

Lees meer over Duidelijke invloed van jeuk op symptoomlast bij hemodialysepatiënten

Verschillende effecten van kalium uit supplementen en uit voeding bij nierpatiënten

nov 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over Verschillende effecten van kalium uit supplementen en uit voeding bij nierpatiënten

ERA Highlights 2023 Podcast

aug 2023 | Dialyse, Niertransplantatie

Lees meer over ERA Highlights 2023 Podcast

Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

nov 2020

Lees meer over Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

MedNet Nefrologie 2023-02

jul 2023

Lees meer over MedNet Nefrologie 2023-02

MedNet Nefrologie 2023-01

apr 2023

Lees meer over MedNet Nefrologie 2023-01

MedNet Nefrologie 2022-03

dec 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-03

MedNet Nefrologie 2022-02

jul 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-02

MedNet Nefrologie 2022-01

apr 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-01