De brutontyrosinekinaseremmer remibrutinib liet in 2024 al gunstige effecten zien tegen chronische spontane urticaria (CSU) in de klinische fase 3-studies REMIX-1 en REMIX-2.1 De late-breakingpresentatie van de post-hocanalyse laat echter zien dat de BTK-remmer ook weleens kan ingrijpen op onderliggende immuunmechanismen.2
In REMIX-1 en REMIX-2 kregen respectievelijk 313 en 300 patiënten behandeling met remibrutinib. “In de post-hocanalyse zijn bij respectievelijk 144 en 119 van deze patiënten bloedmonsters onderzocht die zijn afgenomen op week 0, 24 en 52”, vertelt dr. Martin Metz, verbonden aan het universiteitsziekenhuis Charité in Berlijn (Duitsland). “Daaruit komen bevindingen die ons op een nieuwe hypothese brengen.”
Daling IgG-niveaus
Bij patiënten met een positieve CU-index (CUI+, vermoedelijk met type IIb-auto-immuun-CSU) daalden specifieke niveaus van IgG-autoantilichamen. “Zo daalden de IgG-niveaus tegen de hoge-affiniteit IgE-receptor (FcεRI) en tegen tyhreoglobuline na behandeling met remibrutinib significant. Verder daalde het anti-TPO in beide groepen, dus ook bij de patiënten met een negatieve CU-index (CUI-). Deze daling was ook te zien bij patiënten die na 24 weken van placebo naar remibrutinib overstapten. Bij placebo waren deze effecten er niet.”
B-cellen en activatie
De vraag is nu: is dat effect te linken aan B-celsubgroepen? Metz: “In de studie leidde het gebruik van remibrutinib niet tot een betekenisvolle verandering in het totaal aantal B-cellen, maar wel in het aantal niet-geactiveerde B-geheugencellen. Niet-geactiveerde B-geheugencellen produceren IgM en IgD en geactiveerde B-geheugencellen produceren IgG, IgA of IgE.3 De eerste lijken te correleren met een extrafolliculaire marginale zone-respons en worden geassocieerd met autoreactiviteit.4
Ziekteverandering
Bovendien normaliseerden de spiegels van oplosbaar CD23 – een marker voor B-celactivatie – bij CU-index-positieve patiënten naar het niveau van gezonde controles.2 Metz: “Dit ondersteunt het idee dat remibrutinib niet alleen symptomen onderdrukt, maar ook de auto-immuuncomponent van CSU beïnvloedt. De volgende stap is een aanvullende analyse om te onderzoeken of het effect van remibrutinib ook is te associëren met ziekteverandering in CSU.”
Bronnen:
- Metz M, Giménez-Arnau A, Hide M. REMIX-1 and REMIX-2 Investigators; REMIX-1 Investigators; REMIX-2 Investigators. Remibrutinib in chronic spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392:984-994.
- Metz M. Remibrutinib decreases specific IgG autoantibody levels in patients with chronic spontaneous urticaria. EADV 2025, late breaking session ID D3T01.3.
- Taylor JJ, Pape KA, Jenkins MK. A germinal center-independent pathway generates unswitched memory B cells early in the primary response. J Exp Med. 2012 Mar 12;209:597-606.
- Akkaya M, Kwak K, Pierce SK. B cell memory: building two walls of protection against pathogens. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20:229-238.