Filgotinib heeft een krachtig anti-inflammatoir effect in het colon, maar is weinig effectief in het ileum. Onderzoekers van Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine vonden met een ex-vivomethode voor weefselonderzoek bewijs voor het regiospecifieke werkingsverschil. De methode biedt volgens hen perspectief voor het personaliseren van de behandeling van IBD.
In klinische trials is gebleken dat remmen van JAK en STAT door bijvoorbeeld filgotinib zeer effectief is bij colitis ulcerosa, maar niet bij de ziekte van Crohn.1 Het vermoeden bestaat dat de unieke immuunmicro-omgeving in het colon en het ileum, met hun karakteristieke cytokineprofiel en samenstelling aan immuuncellen, hier een rol in spelen.
Precision-cut slices
Om meer inzicht te krijgen in het plaatselijk verschil in de werking van filgotinib bestudeerde Klaudia Maria Grieger het immuunmodulatoire effect in het ileum en het colon van patiënten met de ziekte van Crohn. Daarvoor maakte ze van resectiemateriaal zogenoemde precision-cut intestinal slices (PCIS), waarbij de ultradunne weefselcoupes ex vivo de originele weefselarchitectuur behouden inclusief de aanwezigheid van belangrijke celtypen.
In deze coupes wekte ze een T-celgedreven immuunrespons op, voegde vervolgens filgotinib toe en analyseerde het immuunmodulatoire effect via de immuunrespons op 20 cytokines. Daarnaast beoordeelde ze microscopisch de morfologie van het weefsel.
Weefselkarakteristieken
Ex vivo gaven de coupes de karakteristieken van het darmweefsel goed weer, evenals de veranderingen door de ziekte van Crohn. In het colon waren IL-2, IL-10 en het cytokine TRAIL 2 tot 4 keer verhoogd ten opzichte van het ileum, wat wijst op een sterkere betrokkenheid van T-helpercellen en regulatoire T-cellen in de ontstekingsreactie. Andersom was in het ileum meer van het macrofage inflammatory protein (MIP3α) en de protease Granzyme A aanwezig, wat een verhoogde cytotoxische T-celactiviteit suggereert.
Regiospecifiek immuunprofiel
Filgotinib was in staat om in het colon de secretie van de T-helpercelgeassocieerde cytokines met 95% terug te brengen. Terwijl dit effect in het ileum geheel achterwege bleef. Dit wijst volgens de onderzoekers op het belang van het regiospecifieke immuunprofiel voor de respons van de behandeling. Ze beschouwen de PCIS-methode geschikt om ex vivo de regiospecifieke medicijnrespons te meten en zien hierin een instrument om de behandeling van IBD beter te kunnen personaliseren.
Bronnen:
- Rogler G. Efficacy of JAK inhibitors in Crohn’s Disease. J Crohns Colitis. 2020;14 (Suppl_2):S746-754.
- Grieger KM, Beneke V, Neuhaus V, et al. Precision-cut-intestinal slices provide ex vivo assessment of region-specific immune responses and efficacy of filgotinib in Crohn’s disease. UEG Week 2025, OP118.