Het nieuwe PROTAC-molecuul WH25244 blijkt effectief in het aanpakken van chronische lymfatische leukemie (CLL) die resistent is tegen venetoclax, doordat het gemuteerde BCL2- en andere anti-apoptotische eiwitten afbreekt. Dit biedt hoop voor patiënten met een terugval na behandeling met zowel BTK-remmers als venetoclax.
Bij patiënten met hoogrisico CLL die progressie tonen na behandeling met BTK-remmers en venetoclax, zijn de behandelopties beperkt, vooral wanneer er sprake is van disfunctie in het gen TP53.
Diepgaande genetische analyse van een cohort van 15 CLL-patiënten die na beide therapieën terugvielen, toonde dat bij terugval mutaties in BCL2 ontstonden in kleine subklonen. Tegelijkertijd domineerden mutaties in TP53, BTK en PLCG2 de resistente leukemiecellen. Met single-cell RNA sequencing werd verder duidelijk dat deze resistente leukemiecellen een complexe transcriptie-herprogrammering ondergaan, met verhoogde expressie van anti-apoptotische eiwitten zoals MCL1 en BCL-XL. Deze aanpassing draagt bij aan de overleving en therapieresistentie van de CLL-cellen.
WH25244 is een nieuw ontworpen proteolysis targeting chimera (PROTAC-)molecuul dat specifiek gericht is op het afbreken van zowel gemuteerd BCL2 als BCL-XL, 2 eiwitten die de celoverleving van resistente CLL-cellen ondersteunen. In laboratoriumtests op CLL-cellen van patiënten die waren teruggevallen na een behandeling met venetoclax, activeerde WH25244 de celdoodsignalen veel effectiever dan venetoclax zelf.
Het nieuwe molecuul zorgde voor sterke afbraak van de resistente BCL2-varianten en voorkwam zo dat de leukemiecellen aan therapie ontsnapten. Belangrijk is verder dat WH25244 in tegenstelling tot sommige andere BCL-XL-remmers nauwelijks effect heeft op bloedplaatjes, een veelvoorkomende bijwerking van dit soort behandelingen.
Bron: