Nieuw ziektemechanisme gevonden bij autosomaal recessieve primaire familiaire hersenverkalking

In een grootschalige Britse studie, die bestond uit analyses op het niveau van DNA, RNA, eiwit, een celmodel en een diermodel, vonden de onderzoekers een nieuwe genetische oorzaak en onderliggend ziektemechanisme bij primaire familiaire hersenverkalking. De studie toont aan dat bi-allelische NAA60-varianten de activiteit van fosfaattransporter SLC20A2 beïnvloeden, waardoor de fosfaatconcentratie in de extracellulaire vloeistof stijgt.

Primaire familiaire hersenverkalking (PFBC) is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door calciumfosfaatafzettingen in verschillende hersengebieden, waaronder de basale ganglia. Patiënten hebben last van progressieve bewegingsstoornissen, psychiatrische symptomen en cognitieve achteruitgang. Tot nu toe zijn 6 verschillende genen in verband gebracht met PFBC, maar bij ongeveer de helft van de patiënten is de genetische oorzaak vooralsnog onbekend.

De onderzoekers screenden een groot cohort van patiënten met PFBC zonder bekende oorzaak. Ze gebruikten verschillende genetische analysetechnieken en fenotypering op basis van klinische kenmerken en neuro-imaging om nieuwe genen op te sporen die PFBC kunnen veroorzaken. In families met autosomaal recessieve PFBC vonden ze op die manier bij 7 patiënten bi-allelische NAA60-varianten. NAA60 codeert voor een enzym dat in het golgicomplex zorgt voor acetylering van de N-terminus (Nt) van transmembraaneiwitten, waardoor deze efficiënter gaan werken.

De onderzoekers toonden in vitro aan dat SLC20A2 een substraat is van NAA60. Dit eiwit transporteert fosfaat van de extracellulaire vloeistof naar de binnenkant van de cel. Fibroblasten van patiënten met NAA60-mutaties hadden minder SLC20A2 op het celoppervlak en ze namen minder fosfaat op. In een zebravismodel van NAA60-deficiëntie kwamen motorische problemen voor in combinatie met veranderingen in de fosfaathuishouding. De onderzoekers concluderen dat NAA60 een nieuwe genetische oorzaak is van PFBC, waardoor de activiteit van fosfaattransporter SLC20A2 verandert. Deze kennis biedt mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor therapieën.

Bron:

Chelban V, Aksnes H, LaMonica L, et al. Altered Nt-acetylation processes, a new disease-mechanism for Autosomal Recessive Primary Familial Brain Calcifications. EAN Virtual Congress 2023, abstract OPR-025.