RA en andere reumatische ziektebeelden zijn onvoldoende gedifferentieerd, wat vooruitgang bij de behandeling in de weg staat. Reumatoloog dr. Rachel Knevel uit het LUMC heeft met unsupervised learning nieuwe RA-fenotypen onderscheiden op basis van patronen in gewrichtsschade. Deze resultaten maken gericht onderzoek naar ziekteprocessen en gepersonaliseerde behandelstrategieën mogelijk. “Ik noem het reumatologie 2.0.”
Dr. Rachel Knevel is veel méér dan reumatoloog alleen. Ze heeft in 2018 haar eigen Data Science Group bij de afdeling Reumatologie van het LUMC opgezet. In Leiden is ze sinds kort ook Chief Research Information Officer. Knevel promoveerde op genetische aspecten van reumatische aandoeningen. “Daarna heb ik postdoctoraal onderzoek aan de Harvard Medical School in Boston gedaan om verder in de bio-informatica te duiken”, vertelt Knevel. “RA en andere reumatische aandoeningen zijn heel heterogeen in de reacties op behandelingen op de korte en lange termijn; bovendien kennen we de oorzaken van deze ziekten nog steeds niet goed. Mijn theorie was destijds al dat de ziektebeelden onvoldoende zijn gedefinieerd. Als je niet weet welke subgroepen er zijn, kun je de oorzaken moeilijk bestuderen. Maar als je de oorzaken niet kent, hoe kun je dan de diverse ziektebeelden onderscheiden?”
Digital twins
Om uit deze patstelling te komen, ontwikkelt en gebruikt Knevel onder meer unsupervised patroonherkenning. “Dat vind ik vooral mooi aan AI en data science: unsupervised learning, werkelijke patronen in data herkennen. Dus niet een vooraf gemaakte aanname testen, zoals de associatie tussen roken en RA. Nee, onze enige aanname is, dat er relevante subgroepen te onderscheiden zijn. Ik noem het reumatologie 2.0. Het ligt in het verlengde van wat wij als artsen al doen: patroonherkenning in de kliniek, maar dan met grootschalige datasets, om nog onbekende patronen te vinden.” Ze doet dit in Leiden, maar ook in Europees verband, in het door haar geleide consortium SPIDeRR (Stratification of Patients using advanced Integrative modeling of Data eRoutinely acquired for diagnosing Rheumatic complaints); zie https://spiderr-project.eu.
Reumatologie 2.0 leidt volgens Knevel richting het creëren van digital twins. Ze legt uit: “Een digital twin is een foundational model van alle mogelijke datacomponenten van patiënten, waaronder genetische profielen, serologische markers en patiëntgerapporteerde uitkomsten. Ook large language models zoals ChatGPT berusten op foundational models. Een dergelijk model heeft dermate veel inzicht in de structuur van data, dat het antwoord kan geven op vragen die je niet op voorhand had bedacht. Welke vraag je ook stelt, je krijgt een antwoord.”
Verbeterde taxonomie
Knevel vertelt wat zij voor ogen heeft met digital twins, of eigenlijk met een grote set aan twins, een digital family: “De ziektetaxonomie verbeteren. In eerste instantie van RA, omdat de datasets van RA het grootst zijn. We willen betere subsets identificeren van patiënten bij wie dezelfde factoren de ziekte hebben veroorzaakt, en bij wie mogelijk dezelfde behandeling effectief is.”
Een digital twin c.q. digital family is reumatologiebreed toepasbaar. “We analyseren iedereen die verwezen wordt naar de reumatoloog en onder onze zorg blijft, dus patiënten met RA, maar ook met systemische lupus, arthritis psoriatica, vasculitis, enzovoort. Kunnen we met datagedreven analyse nog sneller betere patronen herkennen dan artsen nu kunnen?” Knevel hoopt met een verbeterde taxonomie zowel medicatieonderzoek als de fundamentele biologie en immunologie te stimuleren. “Hoe beter je weet welke ziekte iemand precies heeft, des te beter kun je op zoek naar de beste behandeling.”
Door in het foundational model ook informatie over de periode voorafgaand aan de ziekte mee te nemen, hoopt Knevel meer aanwijzingen te krijgen over de oorzaken van de ziekte – en daarmee over risicofactoren. Via exploratie van het verleden hoopt Knevel ook toekomstvoorspellingen te kunnen doen. “Structuren die in de digital family worden gevangen, kunnen wellicht antwoord helpen geven op de vraag: hoe zal het de patiënt vergaan die ik nu voor me heb?”
Twee voorbeeldstudies
Het onderzoek van Knevel is hypothesegenererend. “Je kunt totaal nieuwe dingen ontdekken, wat toch de kern van wetenschap is. In eerste instantie vinden we associaties, zonder causaliteit te kunnen aantonen. Maar we geven het onderzoek zodanig vorm, dat de kans op causaliteit hoger is. Om causaliteit aan te tonen, hebben we dan alsnog een hypothesegedreven studie nodig.”
Knevel licht 2 studies toe die haar werkwijze illustreren. In de ene studie zijn RA-patiënten geclusterd op baseline, in de andere zijn ze geclusterd over de tijd.
In de eerste studie zijn baseline-gegevens van 1387 RA-patiënten uit het LUMC gebruikt.1 Knevel: “We denken dat bij de eerste presentatie bij de reumatoloog het ziektepatroon al informatief is voor eventuele subgroepen. We hebben in dit geval wel degelijk een selectie gemaakt van data die we gebruiken. Ik noem dit wel semi-supervised. In totaal hebben we bijna 400 variabelen in het model gestopt, waaronder natuurlijk leeftijd, geslacht en anti-CCP-positiviteit, maar ook de locatie van de betrokken individuele gewrichten. De voorgeschiedenis is niet meegenomen. Die heeft waarschijnlijk ook invloed op het ziektebeeld, maar creëert te veel ruis.”
Vier RA-fenotypes
De conclusie van de studie luidt, dat er bij RA een verschil is tussen patiënten met voornamelijk voetklachten versus handklachten. Hierbij kwamen volgens Knevel 4 klinische fenotypes, 4 nieuwe patronen van gewrichtsaantasting naar voren: “Artritis met voornamelijk voetbetrokkenheid, seronegatieve artritis met voornamelijk handbetrokkenheid, polyartritis en seropositieve oligoartritis. Deze patronen waren niet gecorreleerd met symptoomduur. Diverse analyses, van bijvoorbeeld subselecties, hebben de resultaten bevestigd.”
Een belangrijke aanwijzing voor de relevantie van de gevonden clusters was dat ze verschillend reageerden op methotrexaat. De respons in het handcluster, vooral bij ACPA-positieve patiënten, was veel beter dan in het voetcluster (HR 0,37, p<0,001) en in het cluster met polyartritis (HR 0,33, p=0,005). Deze resultaten waren onafhankelijk van de ziekteactiviteit en klinische markers op baseline. Analyse van de synoviale histologie liet verschillende ontstekingspatronen binnen de clusters zien, wat kan wijzen op verschillende onderliggende biologische mechanismen.
Klinische toepasbaarheid
Over de klinische toepasbaarheid van de resultaten is Knevel erg terughoudend. “In puur wetenschappelijke zin is dit bewijs voldoende solide: de effectgrootte is goed, met een significante p-waarde. Voor klinische toepassing zit er echter nog te veel ruis rond het slagen van methotrexaat, zijn er te veel persoonlijke factoren die ook meespelen: metabolisering, bijwerkingen, niet-ziektegerelateerde factoren. Voorspelling op basis van de clusters geeft een iets beter resultaat dan random, maar niet heel veel beter. Let wel: dat geldt ook voor anti-CCP. Terwijl in al onze richtlijnen staat dat we patiënten met anti-CCP-positieve ziekte sneller en agressiever moeten behandelen.”
Knevel zou graag beter uitzoeken waarom het effect van methotrexaat per cluster varieert. “Dan kom je toch weer bij de etiologie: wat zijn de essentiële verschillen tussen mensen met hand- en met voetartritis? Mogelijk ontstaat bij voet- en ook bij polyartritis separaat een pijnprobleem. Dat los je niet op met methotrexaat.”
Knevel en haar groep hebben aan de hand van oude trialdata ook nog gekeken of andere medicijnen beter werken. “We zagen dat alleen het cluster met handartritis goed reageerde; goede medicatie voor de andere clusters ontbreekt eenvoudig nog. Als we daar induiken, kunnen we misschien nieuwe medicijnen ontwikkelen.”
Clustering over tijd
In de tweede studie die Knevel toelicht, stond de evolutie van het ziektebeeld bij RA centraal.2 De conclusie: er lijkt een onderscheid te zijn tussen patiënten met voornamelijk ontsteking in de gewrichten versus patiënten met voornamelijk ontsteking in het bloed. De studie was semi-supervised, mede door omstandigheden. Knevel: “We hebben ons beperkt tot klinische en hematologische kenmerken die in ieder geval bij 2 cohorten beschikbaar waren: ons eigen cohort en TACERA, een kleiner Brits cohort. In de eerstgenoemde studie hadden we namelijk veel moeite de resultaten te repliceren in andere cohorten, want die bevatten geen data over voeten en over individuele gewrichten.”
Het Leidse cohort (n=1237) en TACERA (n=243) bestonden uit patiënten met beginnende RA. Geanalyseerd werden bloedwaarden en de tender joint count en swollen joint count van 28 gewrichten (TJC28 en SJC28); de voeten bleven buiten beschouwing. “We hebben gekeken of unsupervised patronen werden herkend”, aldus Knevel. “We zagen bij clustering primair 2 groepen: mensen met vooral veel ontstekingsfactoren in het bloed en minder in de gewrichten; en mensen met prominente ontstekingen in de gewrichten en minder in het bloed. Deze bevinding was verbazend consistent over de tijd.”
Vier trajecten
In deze studie werden bij de ziektestadia 4 trajecten gezien:
- hoge erytrocytensedimentatie (ESR);
- snelle progressie van veel ontstoken gewrichten naar remissie;
- hoge leukocytenwaarden;
- veel ontstoken gewrichten met een slechte prognose.
Systemische versus lokale ontstekingspatronen vertoonden een matige voorspelbaarheid bij aanvang in traject 1 en 2; andere trajecten waren minder voorspelbaar. Trajecten 3 en 4 vertoonden op baseline nog een sterke gelijkenis met traject 2, maar ontwikkelden zich tot minder gunstige trajecten. Patiënten in traject 1 waren vaker vrouw en gemiddeld ouder. Knevel tekent aan dat de verschillen in de trajecten niet verklaard worden door de ziekteactiviteit bij aanvang of de duur van de symptomen, en evenmin door de behandeling: “Patiënten die niet goed reageerden, kregen extra soorten behandeling. Dus de reumatoloog deed echt zijn best.”
Knevel besluit: “In de 2 aangehaalde studies hebben we patronen gevonden die belangwekkend lijken en de basis kunnen vormen voor goed geïnformeerde vervolgstudies. Andere onderzoeksgroepen zoeken weer op andere manieren naar subgroepen, bijvoorbeeld op basis van weefselbiopten. Uiteindelijk moet je alle verschillende nieuwe taxonomieën, indelingen, subgroepen weer matchen. Door ze over elkaar heen te leggen, creëer je weer een nieuw patroon.”
Referenties
- Maarseveen TD, Maurits MP, Coletto LA, et al. Location and amount of joint involvement differentiates rheumatoid arthritis into different clinical subsets. NPJ Digit Med. 2025;8(1):623.
- Steinz N, Maarseveen TD, van den Akker EB, et al. Time-independent disease state identification defines distinct trajectories determined by localised vs systemic inflammation in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2025;84(8):1301-12.