De (on)mogelijkheden van ctDNA-analyse bij patiënten met colorectaal carcinoom

Delen via:

Circulerend tumor-DNA (ctDNA) is een veelbelovende biomarker voor de diagnostiek bij colorectaal carcinoom. Zo lijkt de analyse van ctDNA toegevoegde waarde te hebben bij de vroege detectie, de opsporing van meetbare restziekte, de behandelkeuze en de monitoring van de behandelrespons. Moleculair bioloog dr. Remond Fijneman (Nederlands Kanker Instituut, onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) vertelt uitgebreid over de mogelijkheden en uitdagingen van ctDNA-analyses bij patiënten met colorectaal carcinoom. “Inmiddels bieden ctDNA-analyses fantastische mogelijkheden voor de diagnostiek!”

De analyse van celvrij tumor-DNA dat circuleert in het bloed van kankerpatiënten (ctDNA) wordt steeds vaker gebruikt om het gedrag van tumoren te voorspellen en targets voor doelgerichte behandelingen in kaart te brengen. Dit ctDNA bestaat gewoonlijk uit losse DNA-fragmenten van 150 tot 200 basenparen waarvan de hoeveelheid in het bloed sterk afhankelijk is van het type tumor en de uitgebreidheid van de ziekte. “Het detecteren van ctDNA in het celvrije DNA kan op verschillende manieren, zoals door de detectie van specifieke mutaties of methyleringsveranderingen of door de analyse van fragmentlengtes. Welke techniek het geschiktst is, hangt af van de klinische toepassing. Zo kan de analyse van fragmentlengtes in celvrij DNA mogelijk geschikt zijn voor de vroege detectie van kanker, terwijl de detectie van tumorspecifieke mutaties met whole genome sequencing relevant kan zijn voor selectie van een doelgerichte behandeling. Toekomstig onderzoek zal de klinische toepasbaarheid en kosteneffectiviteit van de verschillende technieken nog moeten uitwijzen”, aldus Remond Fijneman.

Potentiële toepassingen

Hoewel de analyse van ctDNA bij patiënten met colorectaal carcinoom nog niet wordt toegepast in de dagelijkse praktijk, biedt het tal van diagnostische mogelijkheden tijdens verschillende fasen van het ziekteproces. Bijvoorbeeld om de kans op een recidief na chirurgie te voorspellen. Fijneman: “Ondanks behandeling krijgt 15 tot 30% van de patiënten met stadium II- of III-colorectaal carcinoom een recidief, terwijl minstens 50% van de patiënten kan worden genezen met chirurgie zonder adjuvante chemotherapie.1 De aanwezigheid van ctDNA blijkt een goede biomarker voor meetbare restziekte en is veelbelovend om de kans op een recidief te voorspellen.” Zo laat onderzoek bij patiënten met stadium II-colorectaal carcinoom zien dat het wel of niet geven van adjuvante chemotherapie op basis van de aan- of afwezigheid van ctDNA resulteert in een verminderd gebruik van deze chemotherapie zonder dat dit de recidiefvrije overleving negatief beïnvloedt.2 “De kans op een recidief bij colorectaal carcinoom is meer dan 90% wanneer ctDNA wordt gedetecteerd. De uitdaging is om het overgrote deel van patiënten die een recidief krijgen daadwerkelijk te detecteren met de analyse van ctDNA”, aldus Fijneman.

Daarnaast zijn er nog veel meer ontwikkelingen rond de klinische toepasbaarheid van ctDNA bij colorectaal carcinoom. Zo is analyse van ctDNA veelbelovend om CT-scans te vervangen in de follow-up bij gemetastaseerde ziekte. Verder biedt het detecteren van specifieke mutaties in het ctDNA mogelijkheden voor het selecteren van patiënten voor doelgerichte therapie en het identificeren van resistentiemechanismen. “Bij colorectaal carcinoom is anti-EGFR-therapie bijvoorbeeld niet effectief als er een KRAS-mutatie aanwezig is. Momenteel gebeurt de selectie van patiënten voor deze therapie op basis van een weefselbiopt, maar in de toekomst gaan we steeds meer over op ctDNA-analyse voor dit soort vraagstukken. Bovendien kun je door het sequencen van genen in het ctDNA ook testen op verschillende resistentiemutaties die tijdens de behandeling kunnen ontstaan”, vertelt Fijneman.

Onderzoek

Alleen al in Nederland lopen er op dit moment meerdere onderzoeken naar de waarde van ctDNA-analyse bij colorectaal carcinoom. Het merendeel van deze studies wordt gefaciliteerd door het Prospectief Landelijk CRC (PLCRC)-cohort waarin klinische gegevens, patiëntgerapporteerde uitkomsten en lichaamsmaterialen van patiënten met colorectaal carcinoom worden opgeslagen.3

“Een voorbeeld van een studie die gegevens gebruikt van het PLCRC-cohort is de PLCRC-MEDOCC-studie naar verschillende toepassingen van ctDNA bij niet-gemetastaseerd coloncarcinoom. Daarnaast worden in de MEDOCC-CrEATE-interventiestudie patiënten met stadium II-coloncarcinoom gerandomiseerd naar standaard zorg dan wel ctDNA-gestuurde adjuvante chemotherapie. In de PROVENC3-studie wordt onderzocht hoe goed een nieuwe en gevoelige whole genome sequencing ctDNA-test meetbare restziekte kan detecteren bij patiënten met stadium III-coloncarcinoom die behandeld zijn met adjuvante chemotherapie. Deze studie laat zien dat het risico op terugkeer van ziekte bij hoog-risico, ctDNA-positieve patiënten veel groter is dan bij laag-risico, ctDNA-negatieve patiënten”,4 aldus Fijneman.

Verder loopt de DOLPHIN-studie naar de meerwaarde van ctDNA ten opzichte van beeldvorming in de follow-up van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Daarnaast is er ook onderzoek gericht op het verbeteren van technieken om ctDNA te analyseren. Recentelijk gepubliceerde resultaten laten zien dat de analyse van zowel celvrij-DNA als DNA afkomstig van witte bloedcellen het aantal fout-positieve resultaten voor ctDNA in 40% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom vermindert.5 Fijneman: “De sensitiviteit van ctDNA-testen is in het algemeen een uitdaging, met name in vroege stadia van de ziekte. Daarnaast is ook de specificiteit vaak een probleem omdat mutaties die zijn gevonden in celvrij DNA niet per definitie van de tumor afkomstig hoeven te zijn. Een groot deel van het celvrije DNA is afkomstig van witte bloedcellen, waarin met name bij oudere mensen klonale hematopoëse voorkomt. Deze mutaties kunnen onterecht als ctDNA worden geïdentificeerd. Voor de detectie van ctDNA is het daarom belangrijk om zowel het celvrije DNA als het DNA van witte bloedcellen te analyseren door middel van een genenpanel.”

Kosten

In het kader van het COIN (CtDNA On the road to Implementation in the Netherlands)-project werkte Fijneman recentelijk mee aan de ontwikkeling van een micro-costing framework, waarmee de kosten van routinematige ctDNA-analyses in Nederland en daarbuiten berekend kunnen worden.6 Fijneman: “Als je kijkt naar de kosten van bijvoorbeeld een biomarkertest, dan zit daar een aantal variabelen in die in de loop van de tijd kunnen veranderen. Het kan dan een uitdaging zijn om te achterhalen wat een dergelijke test op een bepaald moment daadwerkelijk kost, terwijl dit een belangrijk onderdeel is van de health technology assessment. Een framework kan dan helpen om die kostprijs snel te berekenen en ook te anticiperen op de geschatte toekomstige kosten.

“Deze en andere studies laten zien dat we in Nederland goed aan de weg timmeren en op veel vlakken vooroplopen. Hierdoor willen biotechnologiebedrijven ook graag met Nederlandse centra samenwerken. Tegelijkertijd laten de studies zien dat we in Nederland en andere Europese landen vaak landelijke studies initiëren, terwijl ik persoonlijk liever zou toewerken naar Europese studies. Binnen Europa hebben we meestal dezelfde klinisch-wetenschappelijke vragen en de kleinere landen hebben vaak te weinig patiënten om een gedegen studie binnen een redelijke termijn uit te voeren. Daarom is het goed om te zien dat organisaties als de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) contact onderhouden met hun equivalente organisaties in andere Europese landen. Misschien dat we op termijn in Europa naast het EMA ook een European Biomarker Agency (EBA) kunnen opzetten, waarin alle zaken rondom de implementatie van biomarkers in de zorg goed geregeld zijn”, aldus Fijneman.

Toekomstig onderzoek

Op grond van de huidige kennis zijn Fijneman en collega’s van plan een studie op te zetten die bij colorectaal carcinoom meer inzicht geeft in de waarde van ctDNA-gestuurde adjuvante chemotherapie. “Ik verwacht dat adjuvante chemotherapie wordt aanbevolen bij patiënten die positief testen op ctDNA. Bij patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom die negatief testen op ctDNA is het echter nog maar de vraag of men het aandurft om geen chemotherapie te geven. Toch kiest al zo’n 30% van patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom ervoor om geen chemotherapie te krijgen, ondanks de aanbeveling in de richtlijnen. Bovendien is chemotherapie effectief bij slechts 10-20% van de patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom. Met de huidige inzichten gaan we toe naar een betere risicoclassificatie van patiënten die mee gaat wegen bij de behandelkeuze. Het zou daarom interessant zijn om te onderzoeken hoe een ctDNA-uitslag de behandelkeuze in de spreekkamer beïnvloedt.”

Hoewel het nog veel inzet van verschillende partijen zal vergen, verwacht Fijneman, mede op basis van het brede draagvlak, dat ctDNA-analyses binnen afzienbare tijd deel zullen uitmaken van de diagnostiek bij colorectaal carcinoom.

Referenties:

  1. Malla M, Loree JM, Kasi PM, et al. Using circulating tumor DNA in colorectal cancer: current and evolving practices. J Clin Oncol. 2022;40:2846-57. 
  2. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386:2261-72.
  3. Prospectief Landelijk CRC cohort.
  4. Rubio-Alarcon C, Ketelaars SL, Franken IA, et al. PLCRC-PROVENC3: assessing the prognostic value of post-surgery liquid biopsy cell-free circulating tumor DNA in stage III colon cancer patients. Cancer Res. 2023;83:3358.
  5. Erve I van ’t, Medina JE, Leal A, et al. Metastatic colorectal cancer treatment response evaluation by ultra-deep sequencing of cell-free DNA and matched white blood cells. Clin Cancer Res. 2023;29:899-909.
  6. Kramer A, Schuuring E, Vessies DCL, et al. A Micro-costing framework for circulating tumor DNA testing in Dutch clinical practice. J Mol Diagn. 2023;25:36-45.

Behandeling van seksuele problemen bij patiënten met kanker vergt een holistische benadering

jun 2024 | Hoofd-halsoncologie, Uro-oncologie

Lees meer over Behandeling van seksuele problemen bij patiënten met kanker vergt een holistische benadering

Peritoneale metastasering treft relevant deel van patiënten met kanker

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Peritoneale metastasering treft relevant deel van patiënten met kanker

Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

jun 2024

Lees meer over Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

“In Heidelberg wordt aantrekkelijk internationaal onderzoek gedaan”

jun 2024

Lees meer over “In Heidelberg wordt aantrekkelijk internationaal onderzoek gedaan”

Neoadjuvante immuuntherapie blijvend succesvol bij dMMR darmkanker

jun 2024 | Immuuntherapie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Neoadjuvante immuuntherapie blijvend succesvol bij dMMR darmkanker

NVDV en IKNL vanaf nu strategisch partner Zonvenant

jun 2024 | Dermato-oncologie

Lees meer over NVDV en IKNL vanaf nu strategisch partner Zonvenant

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Prostaatkanker nu en in de toekomst

25 jan 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker nu en in de toekomst

Niet-melanoom huidkanker in de regio

31 aug 2023 | Dermato-oncologie, Radiotherapie

Lees meer over Niet-melanoom huidkanker in de regio

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Borstkanker; een update op alle vlakken

9 mei 2023 om 20:00 | Borstkanker, Neuro-oncologie

Lees meer over Borstkanker; een update op alle vlakken

Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

17 feb 2023

Lees meer over Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

ESMO in ORANJE 2024

zaterdag 14 sep 2024 van 18:00 tot 20:00

Lees meer over ESMO in ORANJE 2024

AI-chatbot helpt bij het plannen van nieuwe afspraak bij no-show voor coloscopie

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over AI-chatbot helpt bij het plannen van nieuwe afspraak bij no-show voor coloscopie

Complete responsen met dostarlimab bij mismatch repair deficiënt lokaal gevorderd rectumcarcinoom lijken duurzaam

jun 2024 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie, Radiotherapie

Lees meer over Complete responsen met dostarlimab bij mismatch repair deficiënt lokaal gevorderd rectumcarcinoom lijken duurzaam

Trastuzumab-deruxtecan verbetert progressievrije overleving bij HER2-low en HER2-ultralow gemetastaseerd mammacarcinoom

jun 2024 | Borstkanker

Lees meer over Trastuzumab-deruxtecan verbetert progressievrije overleving bij HER2-low en HER2-ultralow gemetastaseerd mammacarcinoom

Duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab verbetert totale overleving van irresectabel hepatocellulair carcinoom

jun 2024 | Hepatologie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab verbetert totale overleving van irresectabel hepatocellulair carcinoom

Langetermijnresultaten DESTINY-BREAST03 bevestigen eerdere bevindingen

jun 2024 | Borstkanker

Lees meer over Langetermijnresultaten DESTINY-BREAST03 bevestigen eerdere bevindingen

Durvalumab-onderhoudsbehandeling verbetert totale overleving bij limited-stage kleincellig longcarcinoom

jun 2024 | Longoncologie

Lees meer over Durvalumab-onderhoudsbehandeling verbetert totale overleving bij limited-stage kleincellig longcarcinoom

Levertransplantatie plus chemotherapie verlengt totale overleving bij irresectabele colorectale levermetastasen

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Levertransplantatie plus chemotherapie verlengt totale overleving bij irresectabele colorectale levermetastasen

Perioperatieve chemotherapie verbetert totale overleving bij resectabel oesofaguscarcinoom

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Perioperatieve chemotherapie verbetert totale overleving bij resectabel oesofaguscarcinoom

Osimertinib nieuwe standaard bij irresectabel EGFR+ stadium III NSCLC behandeld met chemoradiotherapie

jun 2024 | Longoncologie

Lees meer over Osimertinib nieuwe standaard bij irresectabel EGFR+ stadium III NSCLC behandeld met chemoradiotherapie

Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

dec 2023 | Uro-oncologie

Lees meer over Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

Podcast pancreascarcinoom

dec 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Podcast pancreascarcinoom

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Oncologie special Longkanker 2024

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2024

MedNet Oncologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-02

MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

mrt 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

MedNet Oncologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-01

MedNet Oncologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-06

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Oncologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-05

MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

sep 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

MedNet Oncologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-04