Een internationale groep onderzoekers beschrijft in The New England Journal of Medicine een nieuwe GAA-repeat-expansie in het eerste intron van FGF14 bij personen met onverklaarde late-onset cerebellaire ataxie (LOCA).
Bij LOCA wordt in veel gevallen geen moleculaire diagnose gevonden. In hun zoektocht naar nieuwe pathogene repeat-expansies sequencten de onderzoekers de genomen van 6 personen met autosomaal dominante LOCA die lid waren van 3 Frans-Canadese families. Ze identificeerden een mogelijk pathogene repeat-expansie en deze werd vervolgens getest op associatie met ziekte in 2 onafhankelijke case-control-series: een Frans-Canadese (66 patiënten en 209 controles) en een Duitse (228 patiënten en 199 controles). Ook werd de repeat gegenotypeerd bij 20 Australische en 31 Indiase indexpatiënten. Daarnaast werd de gen- en eiwitexpressie getest in cerebellair weefsel van 2 overleden patiënten en in 2 motorneuroncellijnen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) van patiënten.
Bij de 6 Frans-Canadese patiënten werd een GAA-repeat-expansie geïdentificeerd diep in het eerste intron van FGF14, dat codeert voor fibroblastgroeifactor 14. Co-segregatie van de repeat-expansie met ziekte in de families ondersteunde een pathogene drempelwaarde van ≥ 250 GAA-repeats ((GAA)≥250). Er was een significante associatie tussen FGF14 (GAA)≥250-expansies en LOCA in het Frans-Canadese cohort (OR 105,60; p < 0,001) en in het Duitse cohort (OR 8,76; p < 0,001). De repeat-expansie was aanwezig bij respectievelijk 61%, 18%, 15% en 10% van de Frans-Canadese, Duitse, Australische en Indiase indexpatiënten. In totaal werden 128 patiënten met LOCA geïdentificeerd die een FGF14 (GAA)≥250-expansie hadden. Postmortem-onderzoek van cerebellumweefsel en van iPSC-afgeleide motorneuronen toonde een afgenomen expressie van FGF14-RNA en -eiwit.
Bron: