Onlangs is een Europese richtlijn uitgebracht over de diagnose en behandeling van Still’s disease, dat wil zeggen systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) en adult-onset Still’s disease (AOSD).1 Medeauteur dr. Bas Vastert is enthousiast over deze eerste leeftijd- en specialisme-overstijgende richtlijn in de reumatologie. Hij becommentarieert de belangrijkste aanbevelingen en consequenties daarvan.
Het gaat om een gezamenlijke richtlijn van de European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) en de Paediatric Rheumatology European Society (PReS). Een eerste opvallende verandering betreft de nomenclatuur. De aanduidingen systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) en AOSD zijn de deur gewezen; beide heten voortaan Still’s disease (‘de ziekte van Still’). “Dat zijn we met een man of 25 als nieuwe naam overeengekomen, maar of die meteen ingang vindt in de klinische praktijk moeten we natuurlijk afwachten”, aldus dr. Vastert, kinderreumatoloog en -immunoloog in het UMC Utrecht. “Het is een slotstuk van een discussie die al een jaar of 10 speelt.2 Deze naamswijziging is heel opportuun omdat hij goed aansluit op de medische praktijk. Het onderzoek en de behandeling in beide leeftijdscategorieën worden steeds uniformer. De diagnostische criteria voor kinderen en volwassenen zijn al vrijwel gelijk; wellicht krijgen we binnenkort één set gelijkluidende criteria.”
Biomarkers IL-18 en S100
Wat in elk geval pleit voor gelijke criteria is dat bij kinderen en volwassenen dezelfde biomarkers gebruikt lijken te kunnen worden; met name de eiwitten IL-18 en S100. Deze staan ook in de richtlijn. “Over de precieze cut-offwaarden is nog geen consensus, maar ik hoop dat de richtlijn het meten van IL-18 en S100 verder gaat aanjagen.”
Binnen de kinderreumatologie wordt IL-18 al langer gebruikt bij de diagnostiek. “In Utrecht bepaalt ons diagnostisch lab wekelijks IL-18, ook als service voor andere centra. Voor volwassen patiënten krijgen we ook steeds meer aanvragen. Als deze biomarker inderdaad zo specifiek en sensitief is als het lijkt voor Sill’s Disease op de kinder- én de volwassen leeftijd, dan is dat cruciaal voor het diagnostisch proces.” Bij kinderen heeft Vastert de waarde van IL-18 in dit verband eigenhandig bevestigd met (nog deels ongepubliceerd) onderzoek: “De afgelopen 3 jaar hebben we op het moment van diagnose van 120 kinderen met kanker ook diverse cytokines gemeten. IL-18 bleek een uitstekende onderscheidende biomarker voor sJIA. Hij was niet verhoogd bij kanker, wat van belang is voor de differentiaaldiagnose, omdat koorts, inflammatie en ook gewrichtsklachten bij verschillende maligniteiten op de kinderleeftijd eveneens kunnen voorkomen.”
Snelle T2T-strategie
Op geleide van onder meer een verhoogd IL-18-gehalte in het bloed kan besloten worden tot een snel ingezette, gerichte en krachtige behandeling. “In de kinderreumatologie zijn cohortstudies gedaan die overtuigend laten zien, dat bij een vroegtijdige treat-to-target (T2T)-strategie de uitkomst veel beter is dan als je met dezelfde middelen later begint. Dat heeft in het vakgebied tot een kleine revolutie geleid”, weet Vastert. Deze T2T-strategie, met medicatievrije remissie als behandeldoel, wordt in de nieuwe richtlijn ook gepropageerd. Vastert legt uit hoe dat in zijn werk gaat: “Is er sprake van een verhoogd IL-18, piekende koorts en nog enkele andere kenmerken, dan bieden we kinderen met Still’s tegenwoordig altijd een proefbehandeling met een biological als eerstelijnsbehandeling. We geven er alleen steroïden bij als we het – goed gedefinieerde – target niet halen. In de eerste lijn is de IL-1-remmer anakinra eerste keus in het Nederlandse behandelprotocol. Deze strategie kan dermate snel en goed werken, dat je na enkele maanden vaak weer kunt stoppen. Hoe vroeger je behandelt, hoe korter het behandeltraject dus ook kan zijn. Dat is in ieder geval aangetoond bij kinderen; en ik hoop en denk dat volwassenen gaan volgen.”
Stimulans voor translationeel onderzoek
“Het is denk ik het belangrijkste punt over de behandeling dat in de richtlijnen wordt gemaakt: ernaar streven om in een vroeg stadium een IL-1- of eventueel een IL-6-blokker in te zetten. Dat leidt tot een hogere kans op een goede respons. En zo min mogelijk glucocorticoïden gebruiken”, vat Vastert samen. Hij is content dat onderzoek in Nederland heeft bijgedragen aan de aanbevelingen in de richtlijn over de behandeling. “Als je met deze vroege interventie klinisch inactieve ziekte bereikt, wat bij 90% van de kinderen lukt, probeer dan ook in het eerste jaar de behandeling af te bouwen en te stoppen.3 In Nederland hebben we dat onderzocht in een interventiestudie in het kader van het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen.4 We konden aantonen dat het afbouwen van de behandeling op geleide van IL-18 als biomarker succesvol en veilig is, als met anakinra klinisch inactieve ziekte werd bereikt binnen 3 maanden na de diagnose.”
Over trials gesproken: Vastert denkt dat het samenvoegen van pediatrische en volwassen patiënten met de ziekte van Still onderzoek zal vereenvoudigen: “Nieuwe behandelingen zijn makkelijker in trialverband te testen – ook in Nederland – en bereiken sneller de klinische praktijk als ze in beide leeftijdscategorieën kunnen worden uitgevoerd.” Ter illustratie noemt Vastert trials van 2 behandelingen met zowel kinderen als volwassenen als deelnemers. De eerste is emapalumab, een antilichaam tegen interferon-gamma, bij het macrofaag-activatiesyndroom (MAS).5,6 De tweede betreft het medicijn MAS825 bij refractaire Still’s disease; een trial hiervan begint waarschijnlijk eind 2025 of begin 2026, ook in Nederland.
MAS als relevante complicatie
Vroege en effectievere behandeling bij de ziekte van Still heeft nog geen effect laten zien op wat nog steeds een zeer belangrijke complicatie is: MAS. Vastert: “MAS treedt ooit op bij 15 tot 20% van de kinderen en volwassenen met Still’s disease; de kans is het grootst in de eerste 2 jaar na de diagnose. Vroege herkenning is belangrijk; dat kan klinisch. Vaak verandert het koortspatroon: in plaats van een piekend patroon zie je dan een meer continu koortspatroon. Te laat ingrijpen kan resulteren in multi-orgaanfalen, IC-opname en soms zelfs overlijden.” Er is consensus dat je bij MAS altijd wel corticosteroïden inzet, aldus Vastert; vaak gecombineerd met een biological of cyclosporine. Het hierboven al even genoemde emapalumab controleerde MAS in 2 gepoolde trials bij 32 van 39 patiënten (82%); bij 28 patiënten (72%) kon de dosis glucocorticoïden klinisch betekenisvol omlaag.5 “MAS komt zo weinig voor dat deze kleine aantallen patiënten al voldoende waren om aanbevelingen op te baseren in de nieuwe richtlijn. Emapalumab wordt in de richtlijn van de EULAR al genoemd en zal een plaats krijgen.” Wie wanneer MAS krijgt is momenteel nog niet te voorspellen. Opnieuw benadrukt Vastert dat het combineren van pediatrische en volwassen patiënten ook onderzoek naar MAS-risicofactoren stimuleert. “We zijn er in Utrecht al druk mee bezig. Als je Still’s krijgt voor je vierde levensjaar, lijkt de kans op MAS wat groter. Ook lijkt het risico op MAS bij een bepaalde HLA-achtergrond wat hoger. Maar dit alles moet nog bevestigd worden, zeker ook bij volwassenen.”
Behandeling in expertisecentra
De EULAR-richtlijnen bevelen aan door te verwijzen naar expertisecentra. “Ik zal niet zeggen dat alle patiënten bij de ERN-centra behandeld moeten worden, integendeel: de nodige expertise moet juist in alle centra komen. Maar, zeker bij een gecompliceerd beloop is het verstandig te overleggen zijn met een expertisecentrum. Het is nu eenmaal een heel zeldzame ziekte en er zijn nog veel openstaande vragen. Daarom moeten we samenwerken en data van deze patiënten in elk geval in prospectieve cohorten opnemen, zodat we er allemaal van kunnen leren”, vindt Vastert. “Vooral bij volwassenen met de ziekte van Still is de expertise nogal verspreid, omdat de patiënt zich bij de reumatoloog kan melden, maar met dezelfde verschijnselen en klachten ook bij bijvoorbeeld de internist-oncoloog. Een gezamenlijke richtlijn is een welkome basis voor meer overleg en hopelijk ook voor meer harmonisatie in de behandeling.”
Referenties
- Fautrel B, Mitrovic S, De Matteis A, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 2024;83(12):1614-27.
- De Matteis A, Bindoli S, De Benedetti F, et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease are the same disease: evidence from systematic reviews and meta-analyses informing the 2023 EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease. Ann Rheum Dis. 2024;83(12):1748-61.
- Ter Haar NM, van Dijkhuizen EHP, Swart JF, et al. Treatment to target using recombinant interleukin-1 receptor antagonist as first-line monotherapy in new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: Results from a five-year follow-up study. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1163-73.
- Erkens R, den Engelsman G, de Roock S, et al. Biomarker-guided treatment-and-stop-strategy for recombinant IL-1 receptor antagonist (Anakinra) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024;76(suppl 9).
- De Benedetti F, Grom AA, Brogan PA, et al. Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):857-65.
- Grom A, Ullman U, Mahmood A, et al. Efficacy and safety of emapalumab in children and adults with macrophage activation syndrome (MAS) in Still’s Disease: Results from a Phase 3 study and a pooled analysis of two prospective trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9).