Eerste stappen naar gentherapie voor syndroom van Alport

Delen via:

Internist-nefroloog dr. Siebe Spijker werkt aan de ontwikkeling van gentherapie voor het syndroom van Alport. Hij gebruikt daarvoor zogeheten mininiertjes die in het laboratorium worden gekweekt. Recent heeft hij een model ontwikkeld waarmee hij onderzoek kan gaan doen. Van de Nierstichting heeft hij daarvoor een Kolffbeurs gekregen van 225.000 euro.

Voorafgaand aan zijn opleiding tot nefroloog heeft Spijker promotieonderzoek gedaan, met als doel vanuit stamcellen insulineproducerende cellen te maken. Nu gebruikt hij die kennis en technieken om stamcellen om te vormen tot niercellen. Ervaring daarmee deed hij op in het Murdoch Children’s Research Institute in Melbourne (Australië) waar hij leerde om mininiertjes te kweken. “Wellicht kunnen we gekweekte nieren ooit gebruiken voor transplantatie. Maar mijn persoonlijke doel is om nu eerst nierziekten beter te begrijpen.”

Pluspunt

Mininiertjes worden gekweekt uit iPS-cellen, oftewel geïnduceerde pluripotente stamcellen, uit bloed van patiënten. Groot pluspunt is dat die cellen de genetische eigenschappen hebben van de patiënt. Spijker onderzoekt specifiek het erfelijke syndroom van Alport, waarvoor nog geen behandeling bestaat. De ziekte uit zich door klachten aan de nieren, gehoor en soms ogen. Veel patiënten krijgen uiteindelijk nierfalen waarbij dialyse of een niertransplantatie nodig is. Onderzoek naar ziekten vindt traditioneel plaats vanuit een nierbiopt. “Maar een biopt nemen kan risico’s hebben en gebeurt vaak eenmalig. Mininiertjes daarentegen zijn eenvoudig en op grote schaal te maken. Dat heeft dus veel voordelen. Vanuit stamcellen kunnen we die in vier weken kweken. Daarna is er allerlei onderzoek mee mogelijk. Een mininiertje is met het blote oog zichtbaar en heeft nefronen en tubuli. Deze zijn nog niet helemaal functioneel, wat een beperking is in dit onderzoek. Mininiertjes zijn vergelijkbaar met een embryonale nier.”

Lekkage

Bij het syndroom van Alport is er een fout in het membraan in de glomerulus. Het membraan bestaat uit collagenen, maar bij Alport wordt door een DNA-mutatie het collageen IV-alpha-5 niet goed aangemaakt. Daardoor werkt het nierfilter niet goed en ontstaat lekkage. “Deze patiënten zijn op de leeftijd van 30 of 40 jaar toe aan dialyse. Kinderen met snel progressieve Alport hebben al op jonge leeftijd een transplantatie nodig. Naast cystenieren is dit de meest voorkomende vorm van aangeboren nierziekten. Het treft in westerse landen naar schatting ongeveer 1 op 10.000 mensen. Het collageen komt ook voor in ogen en oren, dus ook daar kunnen problemen ontstaan.”

Omdat de bloeddruk gaandeweg toeneemt, worden patiënten met het syndroom van Alport behandeld met bloeddrukverlagers. Maar meer behandelopties zijn er momenteel niet. “Behandelaars kunnen alleen maar afwachten tot deze patiënten toe zijn aan dialyse of transplantatie”, aldus Spijker. “Er zijn geen mogelijkheden om echt de ziekte te behandelen. Terwijl we precies weten wat de oorzaak is.”

Als het lukt om het DNA voor collageen IV-alpha-5 te repareren, dan is het misschien mogelijk om de oorzaak van Alport aan te pakken. Daarom doet Spijker onderzoek naar gentherapie. Hij gebruikt daarvoor de zogeheten CRISPR-Cas-techniek, die tegenwoordig veel wordt gebruikt in DNA-onderzoek. Met deze techniek is het mogelijk om DNA op een heel specifieke plaats te ‘knippen’ en te repareren. “Deze techniek is heel nauwkeurig en is vrij gemakkelijk uit te voeren”, laat Spijker weten. “Maar gentherapie is niet iets wat je zo maar kunt doen bij kinderen of volwassen patiënten als je niet weet wat het precies doet in het lichaam. De mininiertjes bieden daarom een ideaal platform om onderzoek mee te doen.”

Bloedvaten

Spijker heeft tot nu toe gewerkt aan verfijning van het onderzoeksmodel van mininiertjes. Want gekweekte niertjes bevatten geen bloedvaten. Daarom brengt hij ze over naar een kippenei of naar een muis. Vanuit die omgeving groeien wel bloedvaatjes het mininiertje in. “Dan stroomt daadwerkelijk bloed door de glomeruli. Recent hebben we kunnen aantonen dat dan ook het collageen IV-alpha-5 wordt aangemaakt. Dat was een mooie stap vooruit in ons onderzoek. We hebben nu een goed model voor verder onderzoek.”

De volgende stap is om CRISPR-Cas toe te passen op een mininiertje met bloedvaten, en na te gaan of het op de juiste plek komt om het DNA te corrigeren. Dat is voor de toekomst de grote uitdaging, stelt Spijker. “Bij patiënten kun je theoretisch de methode inbrengen via bijvoorbeeld een adenovirus waarin CRISPR-Cas is ingebouwd. Sommige adenovirussen richten zich specifiek op niercellen, dus die zijn wellicht bruikbaar daarvoor. Uiteraard zijn dit heel relevante vragen voor toekomstig onderzoek. Voor nu willen we eerst aantonen dat het model werkt. Pas daarna kunnen we nadenken over hoe we het kunnen vertalen naar veilige toepassing bij mensen. Ik hoop dat we in de toekomst de ziekte bij patiënten in ieder geval kunnen afremmen. Dat kan nog vele jaren duren, maar gelukkig zijn er wel steeds meer bedrijfjes die zich bezighouden met gentherapie, niet alleen in de nier. Dat kan trajecten hopelijk versnellen. We staan nu aan de vooravond van deze ontwikkelingen.”

Meerderheid niertransplantatiepatiënten werkt en functioneert goed op het werk

okt 2022 | Niertransplantatie

Lees meer over Meerderheid niertransplantatiepatiënten werkt en functioneert goed op het werk

Kolffbeurs voor voorspellende modellen voor kwaliteit van leven

sep 2022 | Dialyse

Lees meer over Kolffbeurs voor voorspellende modellen voor kwaliteit van leven

Zestig jaar niertransplantaties bij kinderen

sep 2022 | Niertransplantatie

Lees meer over Zestig jaar niertransplantaties bij kinderen

Promotie: Optimaliseren van de behandeling van membraneuze nefropathie

sep 2022 | Chronische nierschade

Lees meer over Promotie: Optimaliseren van de behandeling van membraneuze nefropathie

Predictiemodel voorspelt acute nierschade na cardiale chirurgie

sep 2022 | Acuut nierfalen, Chirurgie

Lees meer over Predictiemodel voorspelt acute nierschade na cardiale chirurgie

COVID-19 en vaccinaties in Renine – Update augustus 2022

sep 2022 | Dialyse, Vaccinatie

Lees meer over COVID-19 en vaccinaties in Renine – Update augustus 2022

ASN Highlights 2022

1 dec 2022 om 20:30 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022

ASN Highlights 2022

1 dec 2022 om 20:30 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022

Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

27 sep 2022 om 20:00 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

7 sep 2022 om 20:30 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

ERA Highlights 2022

29 jun 2022 om 20:00 | Acuut nierfalen, Chronische nierschade

Lees meer over ERA Highlights 2022

ASN Highlights 2021

15 feb 2022 | Chronische nierschade

Lees meer over ASN Highlights 2021

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Expertdebat SLE en lupus nefritis

19 okt 2021 | SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis
Er zijn geen e-learnings gevonden.

ASN Highlights 2022

donderdag 1 dec 2022 van 18:00 tot 22:00 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022

Nieuwe indeling KDIGO-risicogroepen door SGLT2-remmers

Lees meer
Lees meer over Nieuwe indeling KDIGO-risicogroepen door SGLT2-remmers

Risico op overlijden drastisch hoger bij microvasculaire complicaties

Lees meer
Lees meer over Risico op overlijden drastisch hoger bij microvasculaire complicaties

Wegen cardiovasculaire en renale voordelen sotagliflozine op tegen DKA-risico bij DM1?

Lees meer
Lees meer over Wegen cardiovasculaire en renale voordelen sotagliflozine op tegen DKA-risico bij DM1?

Consistente cardiorenale uitkomsten met finerenon

Lees meer
Lees meer over Consistente cardiorenale uitkomsten met finerenon

Combinatietherapie SGLT-2- en ACE-remmers empagliflozine en ramipril

Lees meer
Lees meer over Combinatietherapie SGLT-2- en ACE-remmers empagliflozine en ramipril

Tirzepatide vermindert progressie van nierziekten

Lees meer
Lees meer over Tirzepatide vermindert progressie van nierziekten

Wordt het effect van finerenon beïnvloed door gebruik GLP-1-RA op baseline?

Lees meer
Lees meer over Wordt het effect van finerenon beïnvloed door gebruik GLP-1-RA op baseline?

Stoppen met onderhoudsbehandeling immuunsuppressiva bij lupusnefritis

Lees meer
Lees meer over Stoppen met onderhoudsbehandeling immuunsuppressiva bij lupusnefritis

Humorale respons bij nierpatiënten na derde dosis SARS-CoV-2-vaccin

Lees meer
Lees meer over Humorale respons bij nierpatiënten na derde dosis SARS-CoV-2-vaccin

Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

nov 2020

Lees meer over Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

MedNet Nefrologie 2022-02

jul 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-02

MedNet Nefrologie 2022-01

apr 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-01