EGFR-TKI’s bij NSCLC: openstaande vragen rondom adjuvant osimertinib

Delen via:

Adjuvante behandeling van stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na een complete resectie met osimertinib, een epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) leidt tot een indrukwekkende verlenging van de progressievrije overleving ten opzichte van behandeling met een placebo. De vraag is nu of de behandeling ook de totale overleving verbetert, stelt longarts dr. Joop de Langen (Antoni van Leeuwenhoek), die erop wijst dat eerdere studies met EGFR-TKI’s in deze setting geen overlevingsvoordeel opleverden.

Foto: Jeroen van Kooten Fotografie

“Dramatisch betere resultaten.” “Een boven verwachting goede effectiviteit.” “Extreem positieve uitkomsten.” Zo beschreven de media afgelopen zomer de resultaten van de ADAURA-studie, die tijdens het virtuele ASCO-congres één van de meest besproken nieuwsonderwerpen vormden.1 De data tonen dat adjuvante behandeling met osimertinib bij patiënten met stadium IB/II/IIIA NSCLC met EGFR-mutaties gepaard gaat met een 79% lagere kans op een relapse of overlijden ten opzichte van behandeling met placebo. Voor de Amerikaanse FDA vormden de bevindingen aanleiding om adjuvant osimertinib als zogenoemde ‘breakthrough’ behandeling aan te merken. De Langen beaamt dat de studie laat zien dat nabehandeling met osimertinib een beduidend betere progressievrije overleving geeft, maar benadrukt dat daarbij in het achterhoofd gehouden moet worden dat het ultieme doel van een adjuvante behandeling is om de genezingskans te vergroten. “Je hebt al een behandeling gegeven met als doel genezing en geeft er een extra behandeling achteraan om te kijken of je de genezingskans nog kunt vergroten. Maar tot nu toe hebben adjuvante studies met EGFR-TKI’s met een langere follow-up laten zien dat niet zozeer de kans op genezing wordt vergroot, maar enkel de progressievrije overleving wordt verlengd.”

Andere adjuvante behandelingen die momenteel worden toegepast, namelijk chemotherapie en immunotherapie (durvalumab), resulteren in een overlevingsvoordeel. De Langen: “Met 4 kuren adjuvante chemotherapie genees je in absolute zin 5% meer mensen ten opzichte van wanneer je dit niet geeft. En ook bij adjuvante immuuntherapie met durvalumab lijkt het zo dat we meer mensen kunnen genezen. In eerdere studies met EGFR-TKI’s als adjuvante behandeling − er zijn studies gedaan met eerste generatie EGFR-TKI’s waar al langeretermijnfollow-up van is − ging de behandeling echter niet gepaard met meer genezing (zie kader).2 De behandeling zorgde met name voor uitstel van het optreden van een recidief. Zo bezien zou je dit ook kunnen beschouwen als een vroege stadium IV-behandeling.”

Een belangrijke vraag is daarom wat beter is: direct starten met een EGFR-TKI, of afwachten tot er een recidief optreedt en dan starten met een EGFR-TKI, stelt De Langen. “Mogelijk geeft dat een net zo goede overleving.” Daarbij is het denkbaar dat een andere behandelstrategie nodig is om overlevingsvoordeel te behalen. “Misschien moet osimertinib als adjuvante behandeling wel veel langer gebruikt worden om gepaard te gaan met een overlevingsvoordeel. Dat is een vraag waarop we geen antwoord hebben, maar ik zou wel benieuwd zijn naar een studie waarin dit medicijn langer wordt gegeven.”

Microscopische ziekte

Wel zijn er potentiële voordelen te bedenken van adjuvant behandelen met osimertinib. Zo zijn er aanwijzingen dat patiënten met nog enkel microscopische ziekte gebaat zijn bij ‘vroegtijdig’ behandelen met EGFR-TKI’s. De Langen: “Bij een patiënt met beperkt stadium IV NSCLC, met één tot vijf metastasen, leidt radiotherapie op alle zichtbare locaties in combinatie met een EGFR-TKI, tot een langere progressievrije en overall overleving dan alleen een EGFR-TKI.3 Dat doet vermoeden dat de ADAURA-strategie, waarbij na operatie van alle macroscopische ziekte direct osimertinib wordt gegeven, een verschil zou kunnen maken wat betreft overall survival. Het idee hierachter is dat elke tumorcel per tijdseenheid een kans heeft om resistent te worden. Dus hoe minder cellen er zijn, des te langer zal het gemiddeld duren dat resistentie ontstaat. In theorie pleit dat voor direct starten met osimertinib.”

Verder lijken de voordelen van adjuvant osimertinib gerelateerd aan het stadium van de ziekte. De resultaten tonen een relatief klein voordeel bij stadium IB ten opzichte van het voordeel bij stadium II en IIIA. De Langen: “Dat zien we ook terug in studies met adjuvante chemotherapie. Patiënten met stadium I hebben simpelweg een kleinere kans dat de ziekte terugkomt. Dat maakt ook dat het effect van behandeling minder groot zal zijn, ten opzichte van een situatie met een grotere kans op een recidief.”

Dat er bij stadium II en IIIA grotere verschillen worden gezien bij behandeling met adjuvant osimertinib is ook gerelateerd aan een kenmerk van EGFR-positief NSCLC: een relatief hoge kans op een recidief bij stadium II-III. “Wat de recidiefkans betreft gedraagt EGFR-positief NSCLC zich meer als kleincellig longkanker”, vertelt De Langen. “Bijna altijd zijn er al metastasen op afstand, ook al toont de scan stadium III-ziekte. Ditzelfde zie je in ADAURA; in de stadium III-groep is de placebocurve na drie jaar bijna bij nul, dus bijna niemand geneest. Dan is vervolgens de vraag: moet je direct al de stadium IV-behandeling geven, of moet dat pas later. Het nadeel van direct starten betreft onder meer een langere periode van toxiciteit en de kosten van de behandeling, de precieze voordelen weten we nog niet goed.”

De Langen: “Je zou kunnen zeggen dat het fijn is als het langer duurt dat mensen progressie krijgen. Daarnaast weten we dat een deel van de patiënten bij progressie niet meer toekomt aan systeembehandeling. Maar niemand weet wat nu echt beter is met betrekking tot de overleving van patiënten: direct starten, of afwachten tot er een recidief optreedt. Voor de EMA en andere commissies die de behandeling evalueren, zal het moeilijk worden om hierover een beslissing te nemen.”

Totale overleving

Er is een duidelijk verschil in effectiviteit tussen de eerste generatie EGFR-TKI’s en de derde generatie EGFR TKI osimertinib, wat er in theorie toe zou kunnen leiden dat adjuvante behandeling met osimertinib gepaard gaat met een langere overleving ten opzichte van placebo. Maar of dat ook echt zo is, kan de ADAURA-studie helaas niet duidelijk maken, stelt De Langen. “Wil je daar antwoord op krijgen, moet je ervoor zorgen dat de mensen in de placebogroep geen osimertinib krijgen voordat zij ziekteprogressie ervaren. Maar de studie is inmiddels gedeblindeerd, waardoor het waarschijnlijk is dat een deel van de mensen uit de placebogroep behandeld gaat worden met osimertinib. Daardoor krijg je geen helder antwoord meer op de vraag of de totale overleving tussen deze groepen verschillend is door de adjuvante behandeling met osimertinib.”

De Langen: “De vraag is nu welk percentage van de mensen uit de placebogroep geen osimertinib zal krijgen voorafgaand aan progressie van ziekte. Mogelijk zijn dat voldoende patiënten om toch een uitspraak hierover te kunnen doen.”

Wanneer ondanks onduidelijkheid over het overlevingsvoordeel osimertinib in de nabije toekomst toch wordt geregistreerd als adjuvante behandeling, kan dit leiden tot een hele nieuwe ontwikkeling op het gebied van de behandeling van longkanker, verwacht De Langen. “Want voor andere targets bestaan ook goede systeembehandelingen, bijvoorbeeld gericht tegen afwijkingen in ALK, ROS1 en RET. Daarmee kun je ook dit soort adjuvante studies doen en ik verwacht dat die vergelijkbare resultaten zullen opleveren. Daarbij maakt dit dat je ook bij de vroegere stadia van longkanker moleculair moet gaan testen, iets wat we nu nog niet in de richtlijn hebben staan.”

Geen overlevingsvoordeel adjuvant gefitinib

Adjuvant gefitinib gaat niet gepaard met een betere overall survival ten opzichte van standaard chemotherapie voor EGFR-positief, gereseceerd, stadium II-IIIA NSCLC. Dat bleek uit de eindresultaten van de fase III ADJUVANT-studie, gepresenteerd tijdens het ASCO-congres afgelopen zomer. Bij een tussentijdse analyse van de studie, na een follow-up van ruim 36 maanden, was het verschil in ziektevrije overleving significant verschillend met 28,7 maanden in de gefitinib-groep versus 18 maanden in de chemotherapiegroep. Na een follow-up van ruim 76 maanden was er echter geen significant verschil in de totale overleving, met 75,5 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar adjuvant gefitinib en 62,8 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar vinorelbine plus cisplatine.

 

Bronnen:

  1. Herbst RS, et al. ASCO 2020, abstract LBA5.
  2. Wu YL, et al. J Clin Onc. 2020:38(15), suppl:9005-9005.
  3. Wang X, et al. J Clin Oncol. 2020:38 (suppl; abstr 9508).

Sotorasib bij gevorderde solide tumoren met KRAS p.G12C-mutatie

dec 2020 |

Lees meer over Sotorasib bij gevorderde solide tumoren met KRAS p.G12C-mutatie

Slim pillenpotje stimuleert therapietrouw tuberculosepatiënt

dec 2020 |

Lees meer over Slim pillenpotje stimuleert therapietrouw tuberculosepatiënt

Wereldwijd zeldzame operatie voor het eerst in Nederland uitgevoerd

nov 2020 |

Lees meer over Wereldwijd zeldzame operatie voor het eerst in Nederland uitgevoerd

Kwetsbare ouderen gezocht voor onderzoek naar BCG-vaccin

nov 2020 |

Lees meer over Kwetsbare ouderen gezocht voor onderzoek naar BCG-vaccin

Osimertinib bij gereseceerd EGFR-gemuteerd NSCLC

nov 2020 |

Lees meer over Osimertinib bij gereseceerd EGFR-gemuteerd NSCLC

Partnerschap benadrukt belang van gezonde leefstijl in tijden van COVID-19

nov 2020 |

Lees meer over Partnerschap benadrukt belang van gezonde leefstijl in tijden van COVID-19

Stollingsafwijkingen bij COVID-19; behandeling op de IC

30 nov 2020 om 20:30 | Coronavirus (COVID-19)

Lees meer over Stollingsafwijkingen bij COVID-19; behandeling op de IC

Webcast Update Systemische Sclerose

12 nov 2020 | Cardiologie

Lees meer over Webcast Update Systemische Sclerose

Precisiezorg dichterbij dan we denken

2 nov 2020 | Cardiologie

Lees meer over Precisiezorg dichterbij dan we denken

Crossing borders in type 2 inflammation

30 sep 2020 | Longziekten

Lees meer over Crossing borders in type 2 inflammation

Masterclass over de behandeling van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen

23 sep 2020 om 20:30 | Coronavirus (COVID-19)

Lees meer over Masterclass over de behandeling van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen

Small Airways Symposium 2020

23 sep 2020 | Longziekten

Lees meer over Small Airways Symposium 2020

Antistolling bij patiënten met kankergeassocieerde trombose

18 jun 2020 om 20:30 | Huisartsgeneeskunde

Lees meer over Antistolling bij patiënten met kankergeassocieerde trombose

Type 2 inflammatie bij ernstig astma

25 jun 2019 om 20:30 | Longziekten

Lees meer over Type 2 inflammatie bij ernstig astma

Luchtwegallergie

7 nov 2018 om 20:30 | Huisartsgeneeskunde

Lees meer over Luchtwegallergie

Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Dermatologie

Lees meer over Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Huisartsgeneeskunde

Lees meer over Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Huisartsgeneeskunde

Lees meer over Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Understanding immunoscience

Longziekten

Lees meer over Understanding immunoscience
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Gunstig effect mepolizumab op ernstige neuspoliepen

Lees meer
Lees meer over Gunstig effect mepolizumab op ernstige neuspoliepen

Prognose CPA kan nu voorspeld worden

Lees meer
Lees meer over Prognose CPA kan nu voorspeld worden

Chirurgie bij matig tot ernstig OSAS

Lees meer
Lees meer over Chirurgie bij matig tot ernstig OSAS

Anlotinib in eerste en tweede lijn biedt perspectief bij NSCLC

Lees meer
Lees meer over Anlotinib in eerste en tweede lijn biedt perspectief bij NSCLC

Verslechtering astma kan worden voorspeld met app

Lees meer
Lees meer over Verslechtering astma kan worden voorspeld met app

Brensocatib verbetert uitkomsten bronchiëctasie

Lees meer
Lees meer over Brensocatib verbetert uitkomsten bronchiëctasie

‘Personalized medicine’ voor kinderen op basis van genetica lijkt voordelen te hebben

Lees meer
Lees meer over ‘Personalized medicine’ voor kinderen op basis van genetica lijkt voordelen te hebben

Gunstige effecten nintedanib bij fibroserende ILD

Lees meer
Lees meer over Gunstige effecten nintedanib bij fibroserende ILD

Herbruikbare inhaler heeft duidelijk voorkeur van de patiënt

Lees meer
Lees meer over Herbruikbare inhaler heeft duidelijk voorkeur van de patiënt
Er zijn geen podcasts gevonden.