Erasmus MC start fase I/II-studie met innovatieve immuuntherapie bij melanoom

Delen via:

Onlangs ging in het Erasmus MC de MAGE-C2 TCR T-celstudie van start, een fase I/II klinische trial waarin patiënten met gemetastaseerd melanoom of hoofdhalscarcinoom worden behandeld met autologe T-cellen die in het laboratorium zijn voorzien van een gen dat codeert voor een T-cel receptor (TCR). Dit is wereldwijd de eerste studie waarin MAGE-C2 wordt getarget door T-cellen, aangevuld met een behandeling om tumoren gevoeliger te maken voor T-celherkenning.1 MedNet Oncologie sprak met onderzoekers die leiding geven aan het preklinische en translationele voortraject, de T-celproductie en de klinische logistiek en coördinatie van de patiëntstudie.

“Zo’n tien jaar geleden waren er binnen de oncologie voor het eerst duidelijke patiëntresponsen met immuuntherapie”, vertelt prof. dr. Reno Debets, hoofd van het laboratorium Tumorimmunologie binnen de afdeling Interne oncologie. “We hebben onderzoek gedaan aan adoptieve T-celtherapie. Hierbij worden autologe T-cellen geïsoleerd en in het laboratorium middels ‘gene engineering’ geïnstrueerd om een TCR tot expressie te brengen die tumorcellen herkent. Die TCR T-cellen worden buiten de patiënt qua aantallen vermeerderd en daarna aan de patiënt teruggegeven. In 2002 hebben wij de eerste Europese trial uitgevoerd met gene-engineered T-cellen, destijds met T-cellen die een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie brengen ter behandeling van patiënten met niercelcarcinoom. Van die pionierstudie hebben we geleerd dat de targetkeuze cruciaal is. De CAR T-cellen herkenden namelijk behalve de tumor ook de grote galgangen in de lever, waarvan later bleek dat ook hier het betreffende target tot expressie kwam. Dat leidde weer tot bijwerkingen en dwong ons de studie te staken. De grote uitdaging is dus tumorselectieve antigeentargets te identificeren die niet of nauwelijks voorkomen in gezond weefsel. Inmiddels zijn door de FDA en EMA CAR T-celproducten goedgekeurd voor de behandeling van leukemieën. CAR’s herkennen slechts oppervlakte-antigenen, terwijl TCR’s zowel extra- als intracellulaire antigenen herkennen zoals die door MHC-moleculen worden gepresenteerd: een enorme uitbreiding van de vijver waaruit tumorselectieve targets gevist kunnen worden.”

MAGE-C2 en HLA-A2

“Voor de huidige studie zijn we uitgegaan van een familie van ongeveer 300 intracellulaire antigenen, de zogenaamde ‘cancer germline antigens’, die over het algemeen afwezig zijn in gezond weefsel”, vervolgt Debets. “Ze komen weliswaar tot expressie in geslachtsorganen, maar die weefsels brengen géén MHC tot expressie, waardoor ze onzichtbaar zijn voor T-cellen. In tumoren komen deze antigenen tot her-expressie door epigenetische veranderingen, en expressie is vaak geassocieerd met slechte prognose. Laboratoriumtesten ter bevestiging van afwezigheid van expressie in gezond weefsel resulteerden in een shortlist van deze ‘cancer-germline antigens’. Eén daarvan is ‘melanoma antigen gene’ (MAGE-C2 of MC2) dat met name voorkomt in melanoomcellen, maar ook in hoofdhalskanker en sommige andere tumoren. MAGE-C2 speelt mogelijk een rol bij de mobiliteit en differentiatiestatus van cellen, en sommige tumortypen hebben dit mechanisme geadopteerd. De door ons gebruikte TCR is uitgebreid getest voor hoge specificiteit voor een MAGE-C2-fragment zoals gepresenteerd door HLA-A2-moleculen. Het TCR-gen is afkomstig van anti-MAGE-C2 T-cellen geïsoleerd uit een melanoompatiënt die klinisch goed gereageerd heeft in een eerdere vaccinatiestudie. Een ander belangrijk aspect van de MC2 TCR-studie is dat patiënten worden voorbehandeld met valproïnezuur en azacitidine, epigenetische middelen die de tumorcellen, maar niet gezonde cellen, gevoeliger maken voor T-celtherapie. De MC2 TCR T-cellen zijn met een halfwaardetijd van ongeveer twee weken redelijk stabiel, maar met een goede herkenning en respons verwachten we ze langdurig in het bloed te gaan terugvinden. Zodra in een tumor een goede herkenning en activatie heeft plaatsgevonden, en de MC2 TCR T-cellen daar ook gaan prolifereren, zou er zelfs een pool van memory T-cellen kunnen ontstaan voor levenslange bescherming.”

Complexe behandelprocedure

Hoe worden de MC2 TCRT-cellen geproduceerd? Drs. Monique de Beijer, laboratorium Tumorimmunologie, is sinds ruim anderhalf jaar verantwoordelijk voor de bereiding van de uiteindelijke ‘advanced therapeutic medicinal product’ (ATMP) van deze T-cellen in cleanrooms van het Erasmus MC. “Eerst wordt het bloed getest op HLA-A2-positiviteit. Dan valt ongeveer de helft van de patiënten af. De afdeling Pathologie past dan op tumorbiopten een MAGE-C2-kleuring toe. Wederom is de helft negatief, dus we houden ongeveer een kwart van de melanoompatiënten over. Die worden vervolgens gescreend op afwezigheid van een aantal virussen om de veiligheid te kunnen garanderen. Als de patiënten uiteindelijk aan alle voorwaarden voldoen, krijgen ze een valproïnezuur-azacitidine-cocktail en worden ze ingepland voor een leukaferese: het verzamelen van de T-cellen. Het autologe plasma wordt gebruikt voor de T-celkweek. Toediening van de interleukines 15 en 21 tijdens het productieproces zorgt voor voornamelijk ‘jonge’ T-cellen, waarvan we verwachten dat ze in de patiënt goed persisteren. De T-cellen worden vervolgens geactiveerd en dan getransduceerd met een virale vector met het TCR-gen. Toepassing van dit type retrovirale vector bleek bij de eerdere CAR T-celstudie al werkzaam. De gene-engineered T-cellen worden vervolgens opgekweekt tot het behandelvolume. Dit productieproces duurt zo’n twee weken, inclusief veiligheids- en kwaliteitstesten. De transductiestap is het meest cruciaal, maar ook de daaraan voorafgaande T-celactivering moet goed gaan. Alleen bij een TCR-expressieniveau van minimaal 15% kan het product worden goedgekeurd, en soortgelijke kwaliteitseisen gelden ook voor alle andere parameters, zoals celvitaliteit en steriliteit. Tot nu toe is de eerste patiënt behandeld en ging alles in één keer goed, maar vooraf aan goedkeuring van het studieprotocol hadden we al een lange weg afgelegd om te laten zien dat de procedure robuust is en aan alle eisen voldoet. Wel is het productieproces tijdrovend en tamelijk kostbaar.”

Veiligheid als eindpunt

Arts-onderzoeker drs. Karlijn de Joode vervolgt. “Het is nu een gecombineerde fase I/II-studie, waarin in het fase I-deel primair de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van de MC2 TCR T-cellen wordt vastgesteld. Per patiënt wordt een vooraf vastgestelde celhoeveelheid toegediend, beginnend bij 50 miljoen TCR T-cellen, en bij daaropvolgende patiënten steeds een factor tien hoger. Voor dit deel van de studie zullen ten minste vier patiënten worden geïncludeerd. Indien er geen ernstige bijwerkingen optreden bij de verschillende doseringen, kunnen we door naar het fase II-deel, waarin het primaire eindpunt verschuift naar effectiviteit. Overigens hebben we bij de eerste patiënt tot nu toe geen noemenswaardige bijwerkingen gezien. Al met al een intensief traject, waarbij er meerdere patiënten gescreend moeten worden om één patiënt per keer te kunnen behandelen.”

Europese samenwerking

“Als de MC2 TCR T-celstudie haar belofte waarmaakt is het streven om deze behandeling voor grotere groepen patiënten toegankelijk te maken”, besluit dr. Astrid van der Veldt, internist-oncoloog. “Als deze TCR T-celbehandeling succesvol blijkt, volgt een fase III-studie, waarna de behandeling mogelijk verder geïmplementeerd kan worden. In deze vroege fase van de ontwikkeling gaat het vooral om patiënten die niet langer reageren op standaardbehandelingen, maar we hopen dat dit in de toekomst een nieuwe behandeling zal worden, mogelijk zelfs uitgebreid naar andere tumortypes die positief zijn voor MC2 en HLA-A2”, vervolgt Van der Veldt.

“Ook zijn de eerste stappen gezet om de studie transnationaal uit te voeren”, geeft Debets aan. “Binnen de European University Hospital Alliance is het initiatief ontstaan om de MC2 TCR T-celstudie, na vaststelling van de MTD, uit te breiden naar het Berlijnse Charité en het Assistance Publique – Hôpitaux de Paris. Wanneer een veilige dosis van de MC2 TCR-T-cellen is bepaald, zal het T-cel-ATMP geproduceerd in Erasmus MC toegediend worden aan patiënten in Duitsland en Frankrijk. Wanneer succesvol zal in een vervolgfase ook de ATMP-productie in de individuele centra gaan plaatsvinden.” Voor CAR T-celproducten zijn al productiefaciliteiten ingericht, en van een dergelijke logistiek zullen TCR T-celstudies ook gebruik kunnen maken. Middels gezamenlijke efforts en technologieverbeteringen is het de stip op de horizon om cellulaire therapie uiteindelijk betaalbaar en toegankelijk te maken voor vele patiënten.”

Referentie

  1. Clinicaltrials.gov

Behandeling van seksuele problemen bij patiënten met kanker vergt een holistische benadering

jun 2024 | Hoofd-halsoncologie, Uro-oncologie

Lees meer over Behandeling van seksuele problemen bij patiënten met kanker vergt een holistische benadering

Peritoneale metastasering treft relevant deel van patiënten met kanker

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Peritoneale metastasering treft relevant deel van patiënten met kanker

Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

jun 2024

Lees meer over Nieuw platform: Oncologienetwerken Nederland

“In Heidelberg wordt aantrekkelijk internationaal onderzoek gedaan”

jun 2024

Lees meer over “In Heidelberg wordt aantrekkelijk internationaal onderzoek gedaan”

Neoadjuvante immuuntherapie blijvend succesvol bij dMMR darmkanker

jun 2024 | Immuuntherapie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Neoadjuvante immuuntherapie blijvend succesvol bij dMMR darmkanker

NVDV en IKNL vanaf nu strategisch partner Zonvenant

jun 2024 | Dermato-oncologie

Lees meer over NVDV en IKNL vanaf nu strategisch partner Zonvenant

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Prostaatkanker nu en in de toekomst

25 jan 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker nu en in de toekomst

Niet-melanoom huidkanker in de regio

31 aug 2023 | Dermato-oncologie, Radiotherapie

Lees meer over Niet-melanoom huidkanker in de regio

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Borstkanker; een update op alle vlakken

9 mei 2023 om 20:00 | Borstkanker, Neuro-oncologie

Lees meer over Borstkanker; een update op alle vlakken

Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

17 feb 2023

Lees meer over Lung Academy webinar: Focus on difficult to treat patients with advanced NSCLC

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

ESMO in ORANJE 2024

zaterdag 14 sep 2024 van 18:00 tot 20:00

Lees meer over ESMO in ORANJE 2024

AI-chatbot helpt bij het plannen van nieuwe afspraak bij no-show voor coloscopie

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over AI-chatbot helpt bij het plannen van nieuwe afspraak bij no-show voor coloscopie

Complete responsen met dostarlimab bij mismatch repair deficiënt lokaal gevorderd rectumcarcinoom lijken duurzaam

jun 2024 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie, Radiotherapie

Lees meer over Complete responsen met dostarlimab bij mismatch repair deficiënt lokaal gevorderd rectumcarcinoom lijken duurzaam

Trastuzumab-deruxtecan verbetert progressievrije overleving bij HER2-low en HER2-ultralow gemetastaseerd mammacarcinoom

jun 2024 | Borstkanker

Lees meer over Trastuzumab-deruxtecan verbetert progressievrije overleving bij HER2-low en HER2-ultralow gemetastaseerd mammacarcinoom

Duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab verbetert totale overleving van irresectabel hepatocellulair carcinoom

jun 2024 | Hepatologie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Duale immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab verbetert totale overleving van irresectabel hepatocellulair carcinoom

Langetermijnresultaten DESTINY-BREAST03 bevestigen eerdere bevindingen

jun 2024 | Borstkanker

Lees meer over Langetermijnresultaten DESTINY-BREAST03 bevestigen eerdere bevindingen

Durvalumab-onderhoudsbehandeling verbetert totale overleving bij limited-stage kleincellig longcarcinoom

jun 2024 | Longoncologie

Lees meer over Durvalumab-onderhoudsbehandeling verbetert totale overleving bij limited-stage kleincellig longcarcinoom

Levertransplantatie plus chemotherapie verlengt totale overleving bij irresectabele colorectale levermetastasen

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Levertransplantatie plus chemotherapie verlengt totale overleving bij irresectabele colorectale levermetastasen

Perioperatieve chemotherapie verbetert totale overleving bij resectabel oesofaguscarcinoom

jun 2024 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Perioperatieve chemotherapie verbetert totale overleving bij resectabel oesofaguscarcinoom

Osimertinib nieuwe standaard bij irresectabel EGFR+ stadium III NSCLC behandeld met chemoradiotherapie

jun 2024 | Longoncologie

Lees meer over Osimertinib nieuwe standaard bij irresectabel EGFR+ stadium III NSCLC behandeld met chemoradiotherapie

Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

dec 2023 | Uro-oncologie

Lees meer over Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

Podcast pancreascarcinoom

dec 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Podcast pancreascarcinoom

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Oncologie special Longkanker 2024

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2024

MedNet Oncologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-02

MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

mrt 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

MedNet Oncologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-01

MedNet Oncologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-06

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Oncologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-05

MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

sep 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Colectoraal carcinoom 2023

MedNet Oncologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Oncologie 2023-04