Erasmus MC start fase I/II-studie met innovatieve immuuntherapie bij melanoom

Delen via:

Onlangs ging in het Erasmus MC de MAGE-C2 TCR T-celstudie van start, een fase I/II klinische trial waarin patiënten met gemetastaseerd melanoom of hoofdhalscarcinoom worden behandeld met autologe T-cellen die in het laboratorium zijn voorzien van een gen dat codeert voor een T-cel receptor (TCR). Dit is wereldwijd de eerste studie waarin MAGE-C2 wordt getarget door T-cellen, aangevuld met een behandeling om tumoren gevoeliger te maken voor T-celherkenning.1 MedNet Oncologie sprak met onderzoekers die leiding geven aan het preklinische en translationele voortraject, de T-celproductie en de klinische logistiek en coördinatie van de patiëntstudie.

“Zo’n tien jaar geleden waren er binnen de oncologie voor het eerst duidelijke patiëntresponsen met immuuntherapie”, vertelt prof. dr. Reno Debets, hoofd van het laboratorium Tumorimmunologie binnen de afdeling Interne oncologie. “We hebben onderzoek gedaan aan adoptieve T-celtherapie. Hierbij worden autologe T-cellen geïsoleerd en in het laboratorium middels ‘gene engineering’ geïnstrueerd om een TCR tot expressie te brengen die tumorcellen herkent. Die TCR T-cellen worden buiten de patiënt qua aantallen vermeerderd en daarna aan de patiënt teruggegeven. In 2002 hebben wij de eerste Europese trial uitgevoerd met gene-engineered T-cellen, destijds met T-cellen die een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie brengen ter behandeling van patiënten met niercelcarcinoom. Van die pionierstudie hebben we geleerd dat de targetkeuze cruciaal is. De CAR T-cellen herkenden namelijk behalve de tumor ook de grote galgangen in de lever, waarvan later bleek dat ook hier het betreffende target tot expressie kwam. Dat leidde weer tot bijwerkingen en dwong ons de studie te staken. De grote uitdaging is dus tumorselectieve antigeentargets te identificeren die niet of nauwelijks voorkomen in gezond weefsel. Inmiddels zijn door de FDA en EMA CAR T-celproducten goedgekeurd voor de behandeling van leukemieën. CAR’s herkennen slechts oppervlakte-antigenen, terwijl TCR’s zowel extra- als intracellulaire antigenen herkennen zoals die door MHC-moleculen worden gepresenteerd: een enorme uitbreiding van de vijver waaruit tumorselectieve targets gevist kunnen worden.”

MAGE-C2 en HLA-A2

“Voor de huidige studie zijn we uitgegaan van een familie van ongeveer 300 intracellulaire antigenen, de zogenaamde ‘cancer germline antigens’, die over het algemeen afwezig zijn in gezond weefsel”, vervolgt Debets. “Ze komen weliswaar tot expressie in geslachtsorganen, maar die weefsels brengen géén MHC tot expressie, waardoor ze onzichtbaar zijn voor T-cellen. In tumoren komen deze antigenen tot her-expressie door epigenetische veranderingen, en expressie is vaak geassocieerd met slechte prognose. Laboratoriumtesten ter bevestiging van afwezigheid van expressie in gezond weefsel resulteerden in een shortlist van deze ‘cancer-germline antigens’. Eén daarvan is ‘melanoma antigen gene’ (MAGE-C2 of MC2) dat met name voorkomt in melanoomcellen, maar ook in hoofdhalskanker en sommige andere tumoren. MAGE-C2 speelt mogelijk een rol bij de mobiliteit en differentiatiestatus van cellen, en sommige tumortypen hebben dit mechanisme geadopteerd. De door ons gebruikte TCR is uitgebreid getest voor hoge specificiteit voor een MAGE-C2-fragment zoals gepresenteerd door HLA-A2-moleculen. Het TCR-gen is afkomstig van anti-MAGE-C2 T-cellen geïsoleerd uit een melanoompatiënt die klinisch goed gereageerd heeft in een eerdere vaccinatiestudie. Een ander belangrijk aspect van de MC2 TCR-studie is dat patiënten worden voorbehandeld met valproïnezuur en azacitidine, epigenetische middelen die de tumorcellen, maar niet gezonde cellen, gevoeliger maken voor T-celtherapie. De MC2 TCR T-cellen zijn met een halfwaardetijd van ongeveer twee weken redelijk stabiel, maar met een goede herkenning en respons verwachten we ze langdurig in het bloed te gaan terugvinden. Zodra in een tumor een goede herkenning en activatie heeft plaatsgevonden, en de MC2 TCR T-cellen daar ook gaan prolifereren, zou er zelfs een pool van memory T-cellen kunnen ontstaan voor levenslange bescherming.”

Complexe behandelprocedure

Hoe worden de MC2 TCRT-cellen geproduceerd? Drs. Monique de Beijer, laboratorium Tumorimmunologie, is sinds ruim anderhalf jaar verantwoordelijk voor de bereiding van de uiteindelijke ‘advanced therapeutic medicinal product’ (ATMP) van deze T-cellen in cleanrooms van het Erasmus MC. “Eerst wordt het bloed getest op HLA-A2-positiviteit. Dan valt ongeveer de helft van de patiënten af. De afdeling Pathologie past dan op tumorbiopten een MAGE-C2-kleuring toe. Wederom is de helft negatief, dus we houden ongeveer een kwart van de melanoompatiënten over. Die worden vervolgens gescreend op afwezigheid van een aantal virussen om de veiligheid te kunnen garanderen. Als de patiënten uiteindelijk aan alle voorwaarden voldoen, krijgen ze een valproïnezuur-azacitidine-cocktail en worden ze ingepland voor een leukaferese: het verzamelen van de T-cellen. Het autologe plasma wordt gebruikt voor de T-celkweek. Toediening van de interleukines 15 en 21 tijdens het productieproces zorgt voor voornamelijk ‘jonge’ T-cellen, waarvan we verwachten dat ze in de patiënt goed persisteren. De T-cellen worden vervolgens geactiveerd en dan getransduceerd met een virale vector met het TCR-gen. Toepassing van dit type retrovirale vector bleek bij de eerdere CAR T-celstudie al werkzaam. De gene-engineered T-cellen worden vervolgens opgekweekt tot het behandelvolume. Dit productieproces duurt zo’n twee weken, inclusief veiligheids- en kwaliteitstesten. De transductiestap is het meest cruciaal, maar ook de daaraan voorafgaande T-celactivering moet goed gaan. Alleen bij een TCR-expressieniveau van minimaal 15% kan het product worden goedgekeurd, en soortgelijke kwaliteitseisen gelden ook voor alle andere parameters, zoals celvitaliteit en steriliteit. Tot nu toe is de eerste patiënt behandeld en ging alles in één keer goed, maar vooraf aan goedkeuring van het studieprotocol hadden we al een lange weg afgelegd om te laten zien dat de procedure robuust is en aan alle eisen voldoet. Wel is het productieproces tijdrovend en tamelijk kostbaar.”

Veiligheid als eindpunt

Arts-onderzoeker drs. Karlijn de Joode vervolgt. “Het is nu een gecombineerde fase I/II-studie, waarin in het fase I-deel primair de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van de MC2 TCR T-cellen wordt vastgesteld. Per patiënt wordt een vooraf vastgestelde celhoeveelheid toegediend, beginnend bij 50 miljoen TCR T-cellen, en bij daaropvolgende patiënten steeds een factor tien hoger. Voor dit deel van de studie zullen ten minste vier patiënten worden geïncludeerd. Indien er geen ernstige bijwerkingen optreden bij de verschillende doseringen, kunnen we door naar het fase II-deel, waarin het primaire eindpunt verschuift naar effectiviteit. Overigens hebben we bij de eerste patiënt tot nu toe geen noemenswaardige bijwerkingen gezien. Al met al een intensief traject, waarbij er meerdere patiënten gescreend moeten worden om één patiënt per keer te kunnen behandelen.”

Europese samenwerking

“Als de MC2 TCR T-celstudie haar belofte waarmaakt is het streven om deze behandeling voor grotere groepen patiënten toegankelijk te maken”, besluit dr. Astrid van der Veldt, internist-oncoloog. “Als deze TCR T-celbehandeling succesvol blijkt, volgt een fase III-studie, waarna de behandeling mogelijk verder geïmplementeerd kan worden. In deze vroege fase van de ontwikkeling gaat het vooral om patiënten die niet langer reageren op standaardbehandelingen, maar we hopen dat dit in de toekomst een nieuwe behandeling zal worden, mogelijk zelfs uitgebreid naar andere tumortypes die positief zijn voor MC2 en HLA-A2”, vervolgt Van der Veldt.

“Ook zijn de eerste stappen gezet om de studie transnationaal uit te voeren”, geeft Debets aan. “Binnen de European University Hospital Alliance is het initiatief ontstaan om de MC2 TCR T-celstudie, na vaststelling van de MTD, uit te breiden naar het Berlijnse Charité en het Assistance Publique – Hôpitaux de Paris. Wanneer een veilige dosis van de MC2 TCR-T-cellen is bepaald, zal het T-cel-ATMP geproduceerd in Erasmus MC toegediend worden aan patiënten in Duitsland en Frankrijk. Wanneer succesvol zal in een vervolgfase ook de ATMP-productie in de individuele centra gaan plaatsvinden.” Voor CAR T-celproducten zijn al productiefaciliteiten ingericht, en van een dergelijke logistiek zullen TCR T-celstudies ook gebruik kunnen maken. Middels gezamenlijke efforts en technologieverbeteringen is het de stip op de horizon om cellulaire therapie uiteindelijk betaalbaar en toegankelijk te maken voor vele patiënten.”

Referentie

  1. Clinicaltrials.gov

Toevoeging van abirateron nuttig bij hoogvolume mCSPC

jun 2022 | Uro-oncologie

Lees meer over Toevoeging van abirateron nuttig bij hoogvolume mCSPC

Toevoegen ribociclib geeft langere algehele overleving

jun 2022 | Borstkanker

Lees meer over Toevoegen ribociclib geeft langere algehele overleving

Confocale laserendomicroscopie voor diagnostiek van luchtwegziekten

jun 2022 | ILD, Longoncologie

Lees meer over Confocale laserendomicroscopie voor diagnostiek van luchtwegziekten

Nieuwe stap naar behandeling op maat bij melanoom

jun 2022 | Dermato-oncologie, Immuuntherapie

Lees meer over Nieuwe stap naar behandeling op maat bij melanoom

Vroege opsporing van borstkanker met tepelvocht

jun 2022 | Borstkanker

Lees meer over Vroege opsporing van borstkanker met tepelvocht

Oproep voor een zonveilige sportomgeving

jun 2022 | Dermato-oncologie

Lees meer over Oproep voor een zonveilige sportomgeving

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

7 sep 2022 om 20:30 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

7 apr 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

8 mrt 2022 | Chirurgie, Dermato-oncologie

Lees meer over Masterclass niet-melanoom huidkanker #3

Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

14 feb 2022 | Borstkanker

Lees meer over Is triple-negatief nog steeds zo negatief?

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

21 sep 2021

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom #2

Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

8 feb 2021

Lees meer over Kanker en trombose, hoe kiest u het juiste antistollingsmiddel?   

Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

27 jan 2021 om 20:30

Lees meer over Masterclass vergevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom

Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

3 nov 2020 om 19:30

Lees meer over Trombocytopenie - differentiaaldiagnostiek en morfologie

Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Lees meer over Behandeling van patienten met HR+/HER2- borstkanker in de adjuvante EN gemetastaseerde fase

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

ESMO in ORANJE 2022

zaterdag 10 sep 2022 van 18:00 tot 21:45

Lees meer over ESMO in ORANJE 2022

Highlights ASCO: urogenitale oncologie

Lees meer
Lees meer over Highlights ASCO: urogenitale oncologie

DESTINY-Breast04: Trastuzumab deruxtecan bij HER2-laag gemetastaseerd mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over DESTINY-Breast04: Trastuzumab deruxtecan bij HER2-laag gemetastaseerd mammacarcinoom

Borstkanker-highlights van ASCO 2022

Lees meer
Lees meer over Borstkanker-highlights van ASCO 2022

Geen voordeel intensiveren chemotherapie bij gemetastaseerd CRC

Lees meer
Lees meer over Geen voordeel intensiveren chemotherapie bij gemetastaseerd CRC

Rucaparib verbetert progressievrije overleving bij ovariumcarcinoom

Lees meer
Lees meer over Rucaparib verbetert progressievrije overleving bij ovariumcarcinoom

Larotrectinib heeft positieve effecten op totale overleving en kwaliteit van leven

Lees meer
Lees meer over Larotrectinib heeft positieve effecten op totale overleving en kwaliteit van leven

Paracetamolgebruik mogelijk gerelateerd aan verminderd effect immuuntherapie

Lees meer
Lees meer over Paracetamolgebruik mogelijk gerelateerd aan verminderd effect immuuntherapie

Geen overlevingsvoordeel toevoegen palbociclib bij HR+/HER2- mammacarcinoom

Lees meer
Lees meer over Geen overlevingsvoordeel toevoegen palbociclib bij HR+/HER2- mammacarcinoom

Toevoegen panitumumab verbetert overleving bij linkszijdig RAS-wildtype mCRC

Lees meer
Lees meer over Toevoegen panitumumab verbetert overleving bij linkszijdig RAS-wildtype mCRC

Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

okt 2021 | Uro-oncologie

Lees meer over Botgezondheid bij mCRPC in de praktijk

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland