Innovatieve opzet REMAP-CAP: snellere resultaten bij testen behandelopties van pneumoniepatiënten tijdens pandemie

Delen via:

Intensivist en onderzoeker dr. Lennie Derde coördineert voor Europa een wereldwijde, doorlopende studie om tijdens de pandemie snel middelen te testen die de behandeling van (met name COVID-19-gerelateerde) longontsteking verbeteren: de Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform trial for Community-Aquired Pneumonia (REMAP-CAP). “Met dit innovatieve trial-ontwerp worden heel efficiënt alle mogelijke behandelopties continu op hun effectiviteit geëvalueerd en worden randomisaties steeds aangepast op basis van nieuwe gegevens. Het is mooi te zien dat REMAP-CAP sinds een paar maanden vruchten begint af te werpen.”

Het idee ontstond naar aanleiding van de Mexicaanse grieppandemie in 2009. “Ook toen kwamen patiënten doodziek op de IC en een aantal intensivisten raakten gefrustreerd dat het niet lukte klinische studies van de grond te krijgen,” vertelt Lennie Derde. Zij is sinds 2013 staflid op de IC-afdeling van het UMC Utrecht, waar zij eerder haar opleiding tot intensivist had voltooid en ook werd opgeleid als infectioloog – zij promoveerde bij microbioloog prof. dr. Marc Bonten op infectieziekten bij IC-patiënten. “Tijdens die pandemie werden talloze onderzoeksvoorstellen gedaan voor interventiestudies bij pneumonie, maar uiteindelijk zijn er tegen het einde ervan slechts twee gerandomiseerde studies gepubliceerd, als mosterd na de maaltijd. Na de pandemie kwam een aantal van onze intensivisten via de bekende Amerikaanse intensivist Derek Angus in contact met Berry Consultancy in Houston, opgericht door de statisticus Don Berry, die het ‘Bayesian framework voor adaptive platform trials’ had bedacht en de innoverende I-SPY-studie had opgezet rond borstkanker. De insteek was dat men tevoren al veel moet hebben voorbereid ingeval een pandemie uitbreekt en men snel moet kunnen schakelen, met een trial-methodiek die flexibeler is dan een gangbare randomised clinical trial (RCT). Bij een pandemie worden altijd talloze behandelsuggesties gedaan en die wil je natuurlijk meteen kunnen testen. Bij een RCT kun je niets veranderen tot de ‘sample size’ is bereikt, terwijl je bij een nieuwe ziekte niet eens weet hoe groot die zou moeten zijn, wat voor effect je zou kunnen verwachten. En omdat je veel verschillende behandelopties wilt incorporeren, moet zo’n ‘adaptive platform trial’ heel wat flexibeler zijn dan de gemiddelde RCT.”1

Zeven behandeldomeinen

Nadat Bonten erbij betrokken was geraakt, is een Europees projectvoorstel geschreven en in 2014 kende de EU een subsidie toe voor het project Platform for European Preparedness Against (Re)emerging Epidemics (PREPARE), dat 1 februari jl. is beëindigd. Spoedig kwamen ook Australië, Nieuw-Zeeland, Canada en de VS met financiering, en recent ook Inda, Nepal en Pakistan. Derde werd verantwoordelijk voor de dagelijkse leiding van het Europese deel. “De REMAP-CAP verschilt in essentie niet van andere trialtypen: patiënten worden gerandomiseerd en data op een robuuste manier geanalyseerd. ‘Platform’ houdt in dat we werken onder een ‘master protocol’, zodat in hetzelfde framework verschillende geneesmiddelen tegelijk kunnen worden onderzocht. Het multifactoriële aspect betekent dat men alle behandelingen tegelijk randomiseert. Wij hebben die behandelingen opgedeeld in ‘behandeldomeinen’, bijvoorbeeld domeinen voor antivirale middelen, immuunmodulatoren, corticosteroïden en antistollingsmiddelen. Een patiënt wordt bij voorkeur gerandomiseerd voor zoveel mogelijk domeinen tegelijk, zodat deze bijdraagt aan het beantwoorden van zeven verschillende vragen. Het is eigenlijk een soort Google-maps. Is er bij een gewone RCT alleen een begin- en eindpunt, bij deze nieuwe methodologie bepalen data de route en kan tijdens de looptijd blijken dat een weg opeens is afgesloten of sneller is dan verwacht. Elke vier weken inspecteert onze Data Safety and Monitoring Board (DSMB) of er ergens signalen zijn van verslechtering, verbetering of geen verschil. Er is één primair eindpunt: een combinatie van mortaliteit en het aantal dagen dat je na drie weken geen ‘organ support’ meer hebt. Zodra een middel de finish haalt wordt gemeld dat er een platform-conclusie is, bijvoorbeeld ‘tocilizumab is beter dan géén immuunmodulatie’. Die laatste studie-arm wordt dan stopgezet.

Zes wereldwijde regio’s

“Toen we begin vorig jaar doorkregen dat er in China een groot probleem was, hebben in de studieopzet ingebouwd dat pneumoniepatiënten met COVID-19 worden onderscheiden van gewone pneumoniepatiënten. Dat was op 3 maart 2020 gereed en zes dagen later kwam de eerste COVID-19-patiënt in de studie.”

Wereldwijd participeren nu bijna 300 ziekenhuizen, gecoördineerd vanuit 6 centra wereldwijd. De 6 wereldwijde regio’s communiceren onderling in het overkoepelende International Trial Steering Committee (ITSC). Utrecht is het aansturingspunt voor Europa (12-14 landen, inclusief het VK). “De ITSC vergaderde tot begin 2020 drie keer per jaar, sindsdien wekelijks: onderzoekers van Texas tot Nieuw-Zeeland, van Europa tot Saoedi-Arabië.”

Het opzetten van deze complexe studie, de modulaire structuur bedenken en de kinderziektes bedwingen kostte allemaal meer tijd dan gepland. “Het is maar goed dat we er in een vroeg stadium mee begonnen zijn. Nu hebben we dan ook wat. Ik zie het als een stadion dat na de wedstrijd gewoon blijft staan, waar nieuwe wedstrijden kunnen worden gespeeld. Bovendien: internationale samenwerking is in deze pandemie cruciaal en de hele opzet van REMAP-CAP leent zich daar uitstekend voor.”

Wapenfeiten

 Wat zijn tot nu toe de resultaten? Derde: “In totaal worden in REMAP-CAP momenteel 31 interventies getest. Medio vorig jaar verscheen de uitkomst van de Britse RECOVERY-studie: dexamethason werkt voor COVID-19-patiënten op de afdeling.2 Onze eigen studie includeert zowel afdelings- als IC-patiënten, de laatsten zijn in de meerderheid. Uit onze eigen studie kwam op dat moment dat het vergelijkbare hydrocortison met 93% waarschijnlijk effectief was. We hadden onze 99%-grens nog niet gehaald, maar op basis van dat getal samen met de externe bewijsvoering zijn we gestopt om voor dit middel te randomiseren. De data van onze studie zijn samen met die van RECOVERY en een aantal kleinere studies geanalyseerd en bevestigd door de WHO. Wij publiceerden in JAMA3, de meta-analyse van de WHO4 kwam diezelfde dag, want in een pandemie is razendsnelle communicatie cruciaal. Dit was de eerste indicatie dat het systeem dat we hadden gebouwd prima functioneert. Op 19 november hebben we van onze DSMB vernomen dat toediening van het afweer-onderdrukkende anti-reumamiddel toxcilizumab beter is dan géén immuunmodulatie, en dat als persbericht naar buiten gebracht – de data zijn onlangs gepubliceerd.5 Ondertussen is ook bekend geworden dat de vergelijkbaar werkende interleukine-6 receptor-antagonist sarilumab óók de finishlijn is gepasseerd. De antiretrovirale combinatie lopinavir/ritonavir blijkt niet te werken. Al eerder waren we gestopt met het antimalariamiddel hydroxychloroquine, omdat er ook buiten onze studie veel bewijs was van ineffectiviteit – die data zijn opgenomen in een meta-analyse: hydroxychloroquine is schadelijk en chloroquine is ineffectief.6 Ook het omslachtige convalescent plasma werkt niet. Verder is interessant dat voor de kritiek zieke COVID-19-patiënten op de IC een hogere dosis antistolling niet beter, en misschien zelfs slechter is dan de gangbare dosis. Voor de afdelingspatiënten blijkt het juist wél beter te zijn. Over vitamine C kunnen we nog geen conclusies trekken en interferon kan eigenlijk niet worden getest omdat het gebruik van corticosteroïden, die bij vrijwel alle patiënten die worden opgenomen met COVID-19 worden toegediend, daarbij als exclusiecriterium gelden. Hebben we eerst middelen onderzocht die al op de markt waren, nu zijn er ook nieuwe middelen als apremilast en eritoran. Of we een behandeling in REMAP-CAP kunnen onderzoeken hangt natuurlijk af van de rationale voor de werking, maar ook van andere zaken, zoals beschikbaarheid en betaalbaarheid. Daar proberen we continu een balans in te vinden.”

Bronnen:

  1. https://www.remapcap.org
  2. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:693-704.
  3. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19; the REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomized clinical trial. JAMA. 2020;324:1317-29.
  4. Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically Ill patients with Covid-19; a meta-analysis. JAMA. 2020; doi: 10.1001/jama.2020.17023
  5. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 Receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. New Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2100433
  6. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P, et al. Axfors Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19: an international collaborative meta-analysis of randomized trials. medRxiv 2020: doi.org/10.1101/2020.09.16.20194571

 

Nijmeegse spin-off zoekt met AI nieuwe mugwerende middelen

sep 2021 | Parasitaire infecties, Virale infecties

Lees meer over Nijmeegse spin-off zoekt met AI nieuwe mugwerende middelen

NTD Innovation Prize voor snelle en betaalbare diagnostiek schistosomiasis

sep 2021 | Parasitaire infecties

Lees meer over NTD Innovation Prize voor snelle en betaalbare diagnostiek schistosomiasis

Bijna 2 miljoen subsidie voor groot onderzoek naar COVID-19 bij ouderen

sep 2021 | Ouderen, Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Bijna 2 miljoen subsidie voor groot onderzoek naar COVID-19 bij ouderen

Trombose bij kinderen en adolescenten die zijn opgenomen met COVID-19 of MIS-C

sep 2021 | Benigne hematologie, Kinderen, Virale infecties

Lees meer over Trombose bij kinderen en adolescenten die zijn opgenomen met COVID-19 of MIS-C

Immuungecompromitteerden krijgen extra dosis COVID-19-vaccin

sep 2021 | Chronische nierschade, Dialyse, Niertransplantatie, Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over Immuungecompromitteerden krijgen extra dosis COVID-19-vaccin

Cellulaire en moleculaire mechanismen van hiv-1-overdracht

sep 2021 | HIV, Virale infecties

Lees meer over Cellulaire en moleculaire mechanismen van hiv-1-overdracht

Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

The ART of Preventing Kidney Damage

12 apr 2021 om 20:00 | HIV, Virale infecties

Lees meer over The ART of Preventing Kidney Damage

Stollingsafwijkingen bij COVID-19; behandeling op de IC

30 nov 2020 om 20:30 | Benigne hematologie, Virale infecties

Lees meer over Stollingsafwijkingen bij COVID-19; behandeling op de IC

Precisiezorg dichterbij dan we denken

2 nov 2020

Lees meer over Precisiezorg dichterbij dan we denken
Er zijn geen e-learnings gevonden.
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Syfilisstammen in Amsterdam zijn heel divers

Lees meer
Lees meer over Syfilisstammen in Amsterdam zijn heel divers

Na lockdown blijft herstel hiv- en soa-preventie achter bij normalisering seksueel gedrag

Lees meer
Lees meer over Na lockdown blijft herstel hiv- en soa-preventie achter bij normalisering seksueel gedrag

Hoger opgeleiden in Randstad gebruiken vaker PrEP

Lees meer
Lees meer over Hoger opgeleiden in Randstad gebruiken vaker PrEP

Syfilisbacterie toont grote gelijkenis in verschillende lichaamslocaties

Lees meer
Lees meer over Syfilisbacterie toont grote gelijkenis in verschillende lichaamslocaties

Scholing stimuleert huisartsen tot testen op hiv-infecties

Lees meer
Lees meer over Scholing stimuleert huisartsen tot testen op hiv-infecties

Kansen en uitdagingen elektronische soa-zorg

Lees meer
Lees meer over Kansen en uitdagingen elektronische soa-zorg

Onlineplatform verbetert seksuele gezondheidszorg voor jongeren

Lees meer
Lees meer over Onlineplatform verbetert seksuele gezondheidszorg voor jongeren

Preventie moet herhaling syfilisinfecties bij MSM indammen

Lees meer
Lees meer over Preventie moet herhaling syfilisinfecties bij MSM indammen

Meer risico op macrolidenresistentie bij PrEP-gebruikers met veel sekspartners

Lees meer
Lees meer over Meer risico op macrolidenresistentie bij PrEP-gebruikers met veel sekspartners

Innovatie in de zorg

nov 2019

Lees meer over Innovatie in de zorg