Het microbioom is meetbaar, het verandert bij patiënten met IBD (zelfs al voor de eerste klinische tekenen) en is met een fecestransplantatie positief beïnvloedbaar. Dr. Josbert Keller, MDL-arts in het Haaglanden MC, vertelt meer over de relatie tussen IBD en het microbioom. Hij is optimistisch over de mogelijkheden om IBD met microbioomgerichte therapie te behandelen.
De darm is, samen met de huid, de voornaamste plek waar de buitenwereld in aanraking komt met ons immuunsysteem. “Op de huid en vooral ook in de darmen huizen onwaarschijnlijk veel bacteriën. Daar wordt het immuunsysteem als het ware gevormd”, aldus Keller. “Daarnaast heeft de darmflora een belangrijke rol bij de afweer tegen bacteriën, door kolonisatieresistentie. Maar hoe dit precies werkt, weten we niet.”
Over de rol van de darmflora bij IBD is ook nog veel onduidelijk. Keller: “2 dingen weten we wél. IBD-patiënten hebben een afwijkende darmflora, oftewel dysbiose. We weten ook dat bij IBD het darmmicrobioom al verandert in vergelijking met gezonde controles voordat de ziekte zich klinisch manifesteert.1 In fecesmonsters zijn afwijkingen gevonden die voorafgaan aan het optreden van de ziekte van Crohn.” Keller wil nog niet aan de conclusie dat het darmmicrobioom dus bijdraagt aan de pathogenese. “Je weet niet of er sprake is van oorzaak of gevolg. Dysbiose kan ook al een uiting zijn van een veranderd immuunsysteem dat zich beweegt naar een fenotype van de ziekte van Crohn.”
Therapierespons voorspellen
Het microbioom van een patiënt kan onderzocht worden, maar de resultaten kunnen nog niet goed worden geïnterpreteerd. Het kan daarom ook (nog) niet fungeren als biomarker, want dat is een gedefinieerde eigenschap die gemeten kan worden en een indicator van een normaal biologisch proces, een ziekteproces of een typische respons op een geneesmiddel of therapie. “Referentiewaarden voor een normaal microbioom ontbreken. Iemand kan dus ook geen objectiveerbaar afwijkend microbioom hebben. Het is bij elke persoon verschillend. Je kunt alleen groepen vergelijken en verschillen vaststellen, maar je kunt daar moeilijk een ‘waardeoordeel’ aan verbinden: gunstig of ongunstig. Hier wordt verder op ingegaan in een ‘international consensus statement’2 over testen van het microbioom in de klinische praktijk.”
Als je het ontstaan of de aanwezigheid van IBD zou willen voorspellen aan de hand van het microbioomprofiel, moet er eerst een eenvoudige test komen voor je dit kan toepassen in de praktijk, aldus Keller. Het zou overigens wél heel nuttig zijn als het microbioom de slagingskans van een therapie kon voorspellen, dus als biomarker kan fungeren. Daar waren wel wat aanwijzingen voor in eerder onderzoek, maar een mooie studie uit Groningen liet zien dat de voorspellende waarde te verwaarlozen was.3 Toch is niet uitgesloten dat er microbioomtesten komen die de therapierespons kunnen voorspellen, met name bij toekomstige behandelstrategieën gericht op de microbiota.”
Bewijs voor fecestransplantatie
Keller gelooft ook dat microbioomgerichte therapieën een plek zullen krijgen bij de behandeling van IBD. “We hebben al lang geleden gezien dat antibiotica echt wel iets doen op de ziekteactiviteit, maar niet genoeg om in het therapeutische arsenaal op te nemen. Voor de huidige probiotica is ook geen overtuigend effect aangetoond. Maar het Crohn’s Disease Exclusion Diet, oftewel CDED, is bij IBD-patiënten een bewezen effectieve interventie,4 mogelijk deels door een effect op het microbioom.”
Van alle microbioomgerichte behandelingen is fecestransplantatie het best onderzocht. “Het is een aantrekkelijke behandeloptie, met minder bijwerkingen dan bij immunosuppressiva en biologicals”, vindt Keller. “De respons is vergelijkbaar met die van een tweedelijns biological, alleen is de evidence minder sterk. Daarom duurt het nog wel even voordat het zijn plek in de richtlijnen krijgt. Dat komt ook omdat in de kleine studies die al zijn gedaan, elke keer net even andere protocollen zijn gebruikt. Bij colitis ulcerosa lijkt er bovendien sprake van een donorgerelateerd effect: de ene donor is effectiever dan de andere. Al met al weten we nog niet hoe deze behandeling er ideaal gesproken uitziet, qua protocol, donorselectie en timing in het ziektebeloop. Wel is er inmiddels duidelijk bewijs voor een gunstig effect van fecestransplantatie bij colitis ulcerosa.”
TNF-remmer boosten
Keller is betrokken bij een studie in het LUMC die hopelijk een volgend stukje kan helpen leggen van de puzzel die de toepassing van microbioomgerichte therapie bij patiënten met IBD is. Daar is een vorig jaar gepubliceerde studie aan voorafgegaan naar het effect van fecestransplantatie bij patiënten met colitis ulcerosa.5 “Toen was de vraagstelling: moet je budesonide geven voordat je fecestransplantatie toepast? Deze voorbehandeling had geen significant effect, maar de respons was wel donorafhankelijk. We hadden 2 donoren; bij de een was er een hoge respons, bij de ander juist niet. Met fecespreparaten van de ‘preferred donor’ hebben we nu een nieuwe studie opgezet waarin we patiënten gaan includeren die aanvankelijk goed reageerden op een TNF-alfaremmer, maar responsverlies hebben. Aan hen geven we fecestransplantaties van de betreffende donor in de hoop dat het effect van de TNF-alfaremming terugkomt of een boost krijgt.”
Bij onderzoek als dit wordt gebruikgemaakt van de Nederlandse Donor Feces Bank (NDFB) in Leiden. Keller is medeoprichter en zit in het dagelijks bestuur. De NDFB wordt wel met een bloedbank vergeleken, maar dan voor feces. Onderzoeksgroepen uit heel Nederland kunnen er gebruik van maken.
Toekomstscenario’s
Het meest waarschijnlijke toekomstscenario voor fecestransplantatie schetst Keller als volgt: “Geselecteerde patiënten met een exacerbatie van colitis ulcerosa kunnen na een inductiebehandeling met bijvoorbeeld prednison een korte antibioticakuur krijgen als ‘voorbehandeling’ van de darmflora, zodat je een soort niche creëert waarin de kolonisatie van de te transplanteren bacteriën kan plaatsvinden. Daarna volgt dan de transplantatie zelf; die herhaal je een aantal keren, in de hoop dat het vernieuwde darmbioom langdurig persisteert en inflammatie tegengaat. Mogelijk moet dit gepaard gaan met een soort onderhoudsbehandeling of een specifiek dieet of prebiotica. Wanneer we wat beter weten hoe we dit in een standaardprotocol kunnen toepassen, heb ik goede hoop dat dit een plek gaat krijgen bij de behandeling van IBD.”
Een aantrekkelijk alternatief voor fecestransplantatie is wat Keller betreft een gerichte mix van bacteriën die eenvoudiger, namelijk oraal, te gebruiken is. Er is een internationale fase II-studie (NCT05370885) gaande met een dergelijke bacteriemix, VE202. Dit orale middel bevat 16 stammen van levende commensale bacteriën. Een van de deelnemende centra is het LUMC. “Gekeken wordt of hiermee gericht het microbioom en daarmee het beloop bij colitis ulcerosa positief kan worden beïnvloed. Het idee is dat de toegediende bacteriën regulerende T-cellen induceren die de inflammatie remmen”, aldus Keller, die nauw betrokken was bij het opzetten van deze studie. “De inclusie is gesloten; we zijn erg benieuwd naar de resultaten.”
Referenties
- Raygoza Garay JA, Turpin W, Lee S-H, et al.Gut microbiome composition is associated with future onset of crohn’s disease in healthy first-degree relatives. 2023;165:670-81.
- Porcari S, Mullish BH, Asnicar F, et al. International consensus statement on microbiome testing in clinical practice. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10:154-67.
- Prins FM, Hidding IJ, Klaassen MAY, et al. Limited predictive value of the gut microbiome and metabolome for response to biological therapy in inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2024;16:2391505.
- Yanai H, Levine A, Hirsch A, et al. The Crohn’s disease exclusion diet for induction and maintenance of remission in adults with mild-to-moderate Crohn’s disease (CDED-AD): An open-label, pilot, randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7:49-59.
- Van Lingen E, Nooij S, Terveer EM, et al. Faecal microbiota transplantation engraftment after budesonide or placebo in patients with active ulcerative colitis using pre-selected donors: a randomized pilot study. Journal of Crohn’s and Colitis. 2024;18:1381-93.