Dr. Tiago dos Reis Matos, dermatoloog i.o. in het Amsterdam UMC, beschrijft in zijn proefschrift1 dat de huid meer T-cellen bevat dan de bloedsomloop. Deze T-cellen blijken niet alleen cruciaal voor de cutane immuunhomeostase, maar ook voor het ontstaan van diverse huidaandoeningen. Hier bespreken we hun rol in graft-versus-hostziekte.
Tiago R. Matos voltooide zijn coschappen in het Engelse Manchester en startte vervolgens aan de Harvard Universiteit te Boston een promotieonderzoek naar cutane T-cellen. In 2019 sloot hij dit af met een promotie bij prof. dr. Menno de Rie in het Amsterdam UMC, bij wie hij nu als postdoc zijn werk als onderzoeker combineert met de opleiding tot dermatoloog. “Ik bekijk het immuunsysteem dus zowel vanuit hematologisch als dermatologisch perspectief. Het gaat om patiënten met bloedkanker die na een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) te maken krijgen met graft-versus-host disease (GvHD): schadelijke immuunresponsen gericht tegen met name huidcellen, maar ook tegen bijvoorbeeld lever-, long- of darmcellen. Daarbij is de huid vaakst het doelwit: deze kan loslaten, men loopt infecties op, verliest vocht en de lichaamstemperatuur daalt. En ook andere organen zijn vaak aangetast. Wereldwijd gaat het om miljoenen patiënten. Het wetenschappelijk onderzoek naar GvHD heeft zich altijd voornamelijk beperkt tot het bloed, dus deze interdisciplinaire benadering is vrij uniek.”
Paradigmaverschuiving
In september vorig jaar werden de resultaten van een internationale prospectieve studie gepubliceerd waaruit voor het eerst bleek dat GvHD niet alleen een ziekte is van beenmergtransplantaat tegen gastheer, maar eigenlijk ook van de ontvanger zelf tegen het transplantaat, dus een host-versus-graft disease. Matos: “We onderzochten bloedsamples en huidbiopten van HSCT-patiënten die geen tekenen van GvHD vertoonden. Het bloed bevatte hoofdzakelijk T-cellen van de donor, terwijl die in de huid voornamelijk van de ontvanger waren. Vervolgens keken we naar bloed, huid- en darmweefsel van patiënten met acute GvHD: de weefsels bleken ontvanger-T-cellen te bevatten, terwijl dergelijke cellen nauwelijks waren te vinden in het bloed. Een subset van die T-cellen vertoonde celdeling en productie van pro-inflammatoire cytokinen. De meeste antigen-presenterende cellen in de onderzochte weefsels waren van de donor en werden gezien naast de bewuste weefselresidente T-cellen.”2
Pretransplantatieconditionering bestaat uit hoge dosis chemotherapie, eventueel gevolgd door radiotherapie, waarbij hematologen er altijd van uitgingen dat dan alle beenmergcellen zijn gedood, omdat ze niet meer worden gevonden in het bloed. “Onze bevinding is dus eigenlijk een paradigmaverschuiving. Het betekent dat er nieuwe methoden van chemotherapie en bestraling zouden moeten worden ontwikkeld om ook deze residente T-celpopulaties effectief uit te schakelen.”
Matos en zijn collega’s ontwikkelden fluorescerende nano-antilichamen om met behulp van confocale microscopie live te kunnen waarnemen in hoeverre de residente T-cellen zich in de huid voortbewegen.3 “We filmden deze in de huid van levende muizen of in verse, zo goed mogelijk vitaal gehouden mensenhuidbiopten en door de film versneld af te draaien konden we zien dat deze T-cellen constant in beweging zijn. Blijkbaar patrouilleren ze als een soort wijkagenten, alert op pathogene bacteriën en schimmels of kankercellen. Ook deze bevinding trekt internationaal veel aandacht.”4
Nieuwe strategieën
Volgens Matos zijn de behandelopties beperkt en soms is een transplantatie de enige mogelijkheid. “Helaas krijgt 30-80% GvHD, wat in de helft van de gevallen ernstige morbiditeit en mortaliteit geeft. Bovendien is zo’n kostbare transplantatie een grote belasting voor de zorg, dus het is zaak hard te werken aan betere alternatieven. Bloedonderzoek is relatief eenvoudig uit te voeren, maar eigenlijk hebben we dus twee keer zoveel T-cellen in de huid dan in het bloed en die spelen een cruciale rol. Met deze kennis, en in de wetenschap dat de huidige chemotherapie en bestraling onvoldoende effect sorteren tegen T-cellen in perifere weefsels, kunnen we nu hopelijk effectieve strategieën ontwikkelen om GVDH te voorkomen. Bijvoorbeeld toepassing van doelgerichte nano-antilichamen, die klein genoeg zijn om te worden opgenomen in de huid. Of nieuwe bestralingsschema’s.
Verder zijn we momenteel druk bezig met het ontwikkelen van multidisciplinaire protocollen om deze heterogene groep patiënten optimale zorg te leveren. Zodra ze klachten krijgen moeten we direct kunnen ingrijpen om de ontwikkeling van potentieel dodelijke GvHD te voorkomen.”
Referenties:
- Dos Reis Matos, T. Skin resident T cells; implications for immune homeostasis and disease. Thesis University of Amsterdam, 2019
- Matos TR, Divito SJ, Aasebø AT, et al. Peripheral host T cells survive hematopoietic stem cell transplantation and promote graft-versus-host disease. Clin Invest 2020;130:4624-4636
- Dijkgraaf FE, Matos TR, Hoogenboezem M, et al. Tissue patrol by resident memory CD8+ T cells in human skin. Nature Immunol 2019;20:756-64
- Dijkgraaf FE, Toebes M, Hoogenboezem, et al. Labeling and tracking of immune cells in ex vivo human skin. Nature Protocols 2021;16:761-811