Ooit werd gedacht dat het zeldzaam was, maar bij vrijwel iedereen maakt de darmflora ethanol aan. Bij mensen met leververvetting kan dat toenemen en kan deze endogene ethanol dezelfde lichamelijke schade aanrichten als genuttigde alcohol. MDL-arts dr. A.S. (Stijn) Meijnikman (Amsterdam UMC) doet hier onderzoek naar. “Dit aspect is nog onderbelicht in de medische zorg.”
Ethanolproductie in de darmen kan bij gezonde mensen weinig kwaad, want de lever kan ethanol goed afbreken. Maar bij mensen met leververvetting kan de hoeveelheid ethanol in het bloed toenemen. Het risico daarop wordt verhoogd door metabole factoren zoals obesitas, diabetes type 2, hypertensie en een te hoog cholesterol. Het ziektebeeld werd tot enkele jaren geleden niet-alcoholische leververvetting genoemd, maar heet nu MASLD: metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. “Deze mensen drinken weinig tot geen alcohol”, vertelt Meijnikman. “MASLD komt in ons land veel voor: bij ongeveer 1 op de 4 mensen. Probleem daarbij is dat het aanvankelijk geen klachten geeft. Maar deze endogene ethanol kan schadelijke effecten hebben op vitale organen zoals de lever, de ingewanden en de hersenen.”
Alcohol in bloed meten
Hoewel mensen met MASLD aangeven dat zij weinig tot geen alcohol drinken, vertonen leverbiopten van alcoholgerelateerde leverziekte dezelfde kenmerken als van niet-alcoholgerelateerde leverziekte. “Histologisch is er dus geen verschil. Daarom zijn we enkele jaren geleden bij mensen de hoeveelheid alcohol in het bloed gaan meten”, vervolgt Meijnikman. “Dat gebeurde bij deelnemers in het BARIA-cohort: een samenwerking tussen onderzoekers uit Zweden, Denemarken en Nederland, waarbij ook Amsterdam UMC en het Spaarne Gasthuis zijn betrokken. We deden metingen voor en na een maaltijd.”
Bij 30-40% van de mensen met leververvetting namen de concentraties alcohol toe. Niet in die mate dat ze er dronken van werden, maar de concentratie alcohol in het bloed werd wel hoger. De onderzoekers wilden ook weten hoeveel ethanol in het bloed kwam voordat het door de lever werd afgebroken. Dat werd onderzocht in bloed van patiënten van een groot cohort in het Spaarne Gasthuis van wie ook portaal bloed beschikbaar was. “Dat is bloed voordat het via de poortader de lever ingaat”, legt Meijnikman uit. “Daarin vonden we heel hoge concentraties alcohol. Zelfs zo hoog dat we onze metingen in eerste instantie niet geloofden. Maar we konden de resultaten valideren in een ander onafhankelijk cohort. Met dezelfde resultaten.”
Darmbacteriën
Het is ook onderzocht of de ethanol echt afkomstig is van darmbacteriën. Aan 10 mensen met bewezen leververvetting en 10 mensen zonder leververvetting is een maaltijd gegeven. Zoals al bekend was, maakten de mensen met leververvetting iets meer ethanol aan. Daarna is een middel toegediend dat de ethanolafbraak in de lever remt.
Meijnikman: “Het resultaat daarvan was overduidelijk. Bij mensen met leververvetting nam de ethanol in het bloed enorm toe. Het leek of zij enorm dronken waren, en sommigen liepen bijna een alcoholvergiftiging op. Daarna hebben we de proef herhaald nadat we de mensen met leververvetting antibiotica hadden gegeven om de hele darmflora plat te leggen. Toen maakten zij geen ethanol meer aan. Uit de studies is dus gebleken dat bij 30-40% van de MASLD-patiënten alcohol een rol speelt, waarbij die alcohol is gemaakt door eigen darmbacteriën.” (zie ook kader)
Gezondheidsschade
Ondanks het feit dat er in eerste instantie geen klachten zijn, kan toch gezondheidsschade ontstaan. “Sowieso ontstaan schadelijke stoffen bij de afbraak van alcohol in de lever”, legt Meijnikman uit. “Maar het is bovendien niet de bedoeling dat de lever continu bezig is met het afbreken van alcohol. Andere belangrijke processen komen dan in de knel. Bij MASLD ontstaan uiteindelijk klachten door ontsteking en ernstige verlittekening in de lever. Deze mensen moeten worden opgenomen in het ziekenhuis en hebben een grotere kans op leverkanker en hart- en vaatziekten. Dit kan uiteindelijk leiden tot een levertransplantatie. Ook kan het zogeheten ‘auto-brewery’-syndroom ontstaan, waarbij de lever de ethanol niet meer kan metaboliseren. MDL-artsen weten wel dat darmbacteriën alcohol kunnen produceren, maar dit aspect is toch nog onderbelicht in de medische zorg.”
Leefstijl
Met zijn onderzoek wil Meijnikman het mechanisme achter MASLD verder ontrafelen. Het is inmiddels bekend dat leefstijl en eetgewoonten een belangrijke rol spelen. “De productie van ethanol kan toenemen onder invloed van eetgewoontes. Een dieet met veel glucose, fructose en vet is niet goed voor de darmbacteriën. Dan treedt verschuiving op in de samenstelling van de darmflora, met een grotere rol voor alcoholproducerende bacteriën. Een product als cola is echt wel een aanjager van deze processen. Ook medicatie zoals protonpompremmers of antibiotica kan dit veroorzaken. Daar doen we zelf momenteel onderzoek naar. Een publicatie hierover is bijna geaccepteerd. Verder onderzoeken we of specifieke darmbacteriën het proces achter MASLD kunnen remmen.”
Omdat leefstijl een rol kan spelen bij de ontwikkeling van MASLD, liggen de mogelijkheden voor behandeling momenteel met name bij leefstijladviezen: minder gemodificeerde suikers en vet, meer vezels, een meer plantaardig dieet en meer bewegen. “Voor MASLD zijn wel andere behandelingen in ontwikkeling, zoals met specifieke antibiotica of bacteriofagen. Maar onderzoek daarnaar is nog allemaal preklinisch. Daarom adviseren we nu met name een gezonde leefstijl. Een goed voedings- en leefpatroon is enorm belangrijk. Dat geldt voor iedereen, maar vooral voor mensen met overgewicht of een vervette lever.”
Causaliteit
Al vanaf begin vorige eeuw is bekend dat darmbacteriën ethanol kunnen produceren, als bijproduct van fermentatie van suikers in voeding. Inmiddels zijn enkele bacteriestammen bekend die dit doen: met name stammen van Klebsiella, bepaalde soorten Clostridium en melkzuur-producerende bacteriën zoals Lactobacillus. In 2022 toonde Meijnikman causaliteit aan tussen de darmbacteriën en veel alcoholproductie. Tevens liet hij zien dat deze bacteriestammen meer voorkwamen bij patiënten met MASLD1.
Vorig jaar publiceerde Meijnikman met prof. Max Nieuwdorp (Amsterdam UMC) en dr. Bernd Schnabl (universiteit San Diego, VS) een overzichtsartikel over het onderwerp in Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology2.
Bronnen:
1. Meijnikman AS, Davids M, Herrema H, et al. Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Med. 2022;28:2100-6.
2. Meijnikman AS, Nieuwdorp M, Schnabl B. Endogenous ethanol production in health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024;21:556–71.