Systemische sclerose, ook wel sclerodermie genoemd, gaat gepaard met een hoge ziektelast en heeft van alle reumatische aandoeningen de hoogste kans op sterfte, met een 10-jaarsoverleving na de diagnose van 62,5%.1 Bestaande behandelingen zijn niet altijd effectief en geven soms vervelende bijwerkingen. Onderzoekers van het expertisecentrum voor systemische sclerose in het Radboudumc zijn daarom een studie gestart naar het veelbelovende geneesmiddel rituximab.
Het vinden van een effectieve en veilige behandeling voor systemische sclerose staat hoog op de agenda van de Europese EULAR én van de Nederlandse overheid, zoals blijkt uit de subsidie die ZonMW eind 2023 toekende aan reumatoloog-onderzoeker Madelon Vonk van het Radboudumc voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial naar gebruik van rituximab bij deze patiëntengroep. Dieneke Haverkort, reumatoloog en promovendus in hetzelfde ziekenhuis, voert het onderzoek uit. Ze vertelt dat er een grote behoefte is aan een werkzaam en veilig medicijn. “Systemische sclerose is een ernstige auto-immuunziekte waarvoor tot op heden geen curatieve behandeling bestaat.” Er zijn wel medicijnen die symptomen kunnen onderdrukken en ziekteprogressie kunnen remmen, maar, zo zegt Haverkort: “de effecten daarvan zijn wisselend.”
Verschillende uitingsvormen
De huidige symptoomgerichte therapieën bestaan voornamelijk uit immunosuppressiva, waarbij het afhangt van het ziektestadium en -beloop welk medicijn in aanmerking komt. Haverkort: “Systemische sclerose wordt gekenmerkt door 3 belangrijke aspecten: bloedvatschade, ontsteking en fibrose. Zo krijgen bijna alle patiënten in de beginfase van de ziekte last van het fenomeen van Raynaud, waarbij als reactie op kou of stress de vingers wit of blauw verkleuren. Pulmonale hypertensie is een ernstige complicatie, waarbij de kleine bloedvaten in de longen verstijven, wat leidt tot kortademigheid. Daarnaast ontstaat bij systemische sclerose fibrose in de huid, andere organen en het bewegingsapparaat, door ontsteking van het bindweefsel. Bij meer dan 50% van de patiënten raken de longen betrokken, met interstitiële longziekte als gevolg. Maar ook het hart en de darmen kunnen zijn aangedaan.”
Patiënten verschillen in de exacte uitingsvorm en ernst van de symptomen. Ook bij één patiënt kan de ziekte in de loop van de tijd variëren, legt Haverkort uit. De behandeling wordt daarop aangepast: “Afhankelijk van de ernst en uitgebreidheid van de ziekte behandelen we patiënten met immuunmodulerende medicijnen zoals methotrexaat, mycofenolaatmofetil en cyclofosfamide. Bij snel progressieve ziekte kunnen we bij een deel van de patiënten ook een stamceltransplantatie toepassen.”
Al enig bewijs
Toch zijn deze medicijnen niet altijd effectief en veilig. Rituximab, een monoklonaal antilichaam dat specifiek B-cellen aanpakt, is een veelbelovende behandeloptie. Helemaal onbewezen is dat idee niet, zo legt Haverkort uit. “Er zijn tot nu toe 3 gerandomiseerde placebogecontroleerde trials gedaan naar de effecten van rituximab bij systemische sclerose.2,3,4 Deze lieten positieve effecten zien op zowel de huid als de longen. Op dit moment wordt het middel al zo nu en dan voorgeschreven aan patiënten bij wie de longen zijn aangedaan.” Dat gebeurt off-label, want het middel is in Nederland nog niet geregistreerd voor de behandeling van systemische sclerose. Haverkort: “De bestaande trials zijn kleine studies waarin patiënten veelal geen andere immuunmodulerende medicijnen mochten gebruiken. Dat sluit niet goed aan bij de dagelijkse praktijk, want veel patiënten gebruiken al een of meerdere geneesmiddelen. Rituximab kan in veel gevallen aan de bestaande behandeling worden toegevoegd. Ook is er nog onvoldoende bewijs voor effectiviteit in een Kaukasische populatie. Met onze studie willen we daarom de werkzaamheid van rituximab bevestigen in een grotere groep Europese patiënten, waarbij het gebruik van achtergrondmedicatie wél is toegestaan. Daarnaast is dit de eerste studie die onderzoekt of rituximab progressie bij patiënten met vroege ziekte kan voorkomen.”
Niet alle achtergrondmedicatie is toegestaan, vanwege de veiligheidsrisico’s die gepaard gaan met overmatige onderdrukking van het immuunsysteem. Haverkort: “We sluiten patiënten uit die minder dan 3 maanden voor de start van de trial intraveneus cyclofosfamide hebben gebruikt, minder dan 2 jaar ervoor een stamceltransplantatie hebben ondergaan of die op dat moment een biological DMARD gebruiken. Wat wel mag, is gebruik van methotrexaat, mycofenolaatmofetil, fibroseremmers zoals nintedanib en een lage dosering prednison.”
Onderzoeksopzet
De studie van Haverkort en collega’s is opgezet als een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial, waarbij twee derde van de deelnemers rituximab krijgt en één derde een placebo. De doseerintervallen zijn hetzelfde als bij gebruik van rituximab voor andere auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis. “De patiënten krijgen het medicijn op dag 0, na 2 weken, en na 6 maanden. In totaal volgen we ze anderhalf jaar”, aldus Haverkort. “De dosering is 1000 mg per infuus. Bij andere reumatische auto-immuunziekten is het tegenwoordig steeds gangbaarder om de dosis van rituximab in de loop van de tijd af te bouwen, of zelfs met een lagere dosis te starten. Als we met 1000 mg rituximab een goede effectiviteit kunnen aantonen, zou een afbouwstudie in de toekomst uiteraard een waardevolle vervolgstap zijn.”
Twee ziektestadia
Uniek aan deze studie is dat er twee typen patiënten worden geïncludeerd. “Enerzijds onderzoeken we een groep patiënten die, ondanks bestaande behandeling, ziekteprogressie heeft, zoals toename van huidfibrose of interstitiële longziekte. We willen kijken of toevoeging van rituximab deze achteruitgang kan remmen of dat er zelfs verbetering kan optreden”, aldus Haverkort. Ze vervolgt: “Nieuw is dat we ook een groep patiënten includeren met systemische sclerose in een vroeg stadium, binnen 4 jaar na de diagnose. Daarbij maakt het niet uit of ze wel of geen duidelijke ziekteprogressie hebben. Dit kunnen ook patiënten zijn met een beperkte huidbetrokkenheid, bij wie we in de dagelijkse praktijk misschien nog geen immuunmodulatie zouden starten. We zijn benieuwd naar de preventieve effecten van rituximab op ziekteprogressie in deze patiëntengroep. We weten namelijk dat een aanzienlijk deel van deze patiënten in de eerste jaren na de diagnose ziekteprogressie vertoont en we willen graag weten of rituximab dat kan voorkomen.”
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaten zijn gericht op huid- en longbetrokkenheid, vertelt Haverkort. “We kijken specifiek naar huidverstrakking, wat een combinatie is van ontsteking en fibrosering van de huid. Dat meten we met de Modified Rodnan Skin Score (mRSS). Verder bepalen we de aanwezigheid en uitgebreidheid van interstitiële longziekte, gemeten via longfunctieonderzoek en een CT-scan.” Secundaire uitkomstmaten zijn onder meer betrokkenheid van andere organen, kwaliteit van leven en het optreden van bijwerkingen. Haverkort verwacht een gunstig bijwerkingenprofiel voor rituximab. “We weten al dat rituximab een veilig medicijn is, dat weinig bijwerkingen veroorzaakt. Dat is de reden dat we dit middel boven op de bestaande therapie kunnen geven.”
De studie is multicenter opgezet met het Radboudumc als hoofdlocatie, met UMC Utrecht en LUMC als deelnemende centra. Het doel is om 105 deelnemers te werven. De inclusie van patiënten is net gestart en Haverkort verwacht de eerste resultaten over ongeveer 2 jaar. Als de studie positieve resultaten heeft bij beide patiëntengroepen, dan is er een effectieve en veilige behandeling beschikbaar voor patiënten met systemische sclerose in zowel een vroeg als een later stadium.
Bestaand bewijs
Tot nu toe zijn 3 dubbelblinde RCT’s uitgevoerd naar de effectiviteit van rituximab bij systemische sclerose. Een kleine studie van eigen bodem onderzocht patiënten met een vroege vorm van de aandoening, binnen 2 jaar na de diagnose.2 In deze studie kregen 8 patiënten injecties met rituximab en 8 ontvingen een placebo, op dag 0, na 15 dagen en na 6 maanden. Er traden geen onverwachte veiligheidsincidenten op in de rituximab-groep. Verder verbeterde de groep die het medicijn kreeg niet meer op long- en huidbetrokkenheid dan de controlegroep, wat volgens de auteurs mogelijk komt door de kleine steekproef.
Een Japanse studie analyseerde gegevens van 54 patiënten met systemische sclerose met huidverstrakking (mRSS ≥ 10), van wie 28 rituximab kregen en 26 placebo.3 De interventie vond wekelijks plaats gedurende 4 weken. Bij de start en na een follow-uptijd van een half jaar bepaalden de onderzoekers de mRSS en longfunctie. Rituximab had gunstigere effecten dan placebo op beide maten.
Een andere RCT vergeleek de effectiviteit van rituximab (n=42) met die van cyclofosfamide (n=43) bij patiënten met interstitiële longziekte door systemische sclerose, idiopathische inflammatoire myopathie of gemengde bindweefselziekte (MCTD).4 Deelnemers kregen 2 doses rituximab of 6 doses cyclofosfamide. De longfunctie verbeterde hierdoor in beide behandelgroepen ten opzichte van de nulmeting en er was geen verschil tussen de groepen in verbetering.
Referenties
- Rubio-Rivas M, Royo C, Simeón CP, et al. Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;44:208-19.
- Boonstra M, Meijs J, Dorjée AL, et al. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open. 2017;28;3:e000384.
- Ebata S, Yoshizaki A, Oba K, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2021;3:e489-e497.
- Maher TM, Tudor VA, Saunders P, et al. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2023;11:45-54.