Sekseverschil bij auto-immuunziekten factor van betekenis

Mannen en vrouwen kunnen behoorlijk verschillen in prevalentie, klinische presentaties en therapeutische uitkomsten van reumatische aandoeningen en andere auto-immuunziekten. Internist-vasculair geneeskundige prof. dr. Saskia Middeldorp ziet opmerkelijke verschillen waar het gaat om longembolieën en trombosebenen en waarschuwt voor antistollingsmiddelen bij het antifosfolipidensyndroom.

Er is toenemend bewijs dat klinische profielen van mannelijke en vrouwelijke patiënten aanzienlijk kunnen verschillen. Vrouwen hebben gemiddeld een kleinere lever, kleinere nieren, een lagere gastrische zuurgraad en een tragere darmfunctie. Ze hebben relatief meer pijnreceptoren in de huid en er zijn verschillen in type pijnreceptoren. Daarnaast verlagen oestrogenen de pijngrens, terwijl testosteron deze verhoogt. Ook stimuleren oestrogenen de antilichamenproductie in de strijd tegen infecties, met als neveneffect dat deze antilichamen soms tegen lichaamseigen componenten zijn gericht. Dit alles pleit voor een persoonsgebonden benadering van de beoordeling en behandeling van ziekten.

Sekse vaak geen item

“Tegenwoordig wordt al in veel klinische studies rekening gehouden met het geslacht, maar zeker niet altijd,” weet Saskia Middeldorp. “Niet zelden moet je er in publicaties intensief naar zoeken. Soms staat die informatie in de supplementen, of is ze gewoon niet beschikbaar. Zo bleken bij recente studies naar COVID-19-interventies man-vrouwverschillen slechts in een kleine minderheid meegenomen.¹ Werken bijvoorbeeld bepaalde immuunmodulaties beter bij mannen dan vrouwen? Uit de meta-analyse bleek dat dit vrijwel nooit werd gerapporteerd.”

Middeldorp is hoogleraar en afdelingshoofd Interne Geneeskunde in het Radboudumc en was al sinds 2010 hoogleraar Trombose en Hemostase in het Amsterdam UMC. In haar klinische onderzoek richt zij zich specifiek op vrouwen, onder andere met het antifosfolipidensyndroom (APS), een auto-immuunaandoening gekarakteriseerd door trombose en zwangerschapsmorbiditeit. “Twee kleine studies tonen aan dat men de nieuwe directe orale anticoagulantia beter niet kan gebruiken bij een hoog risico op APS.² Twee derde van deze patiënten is vrouw en antistollingsmiddelen kunnen serieuze problemen geven bij zwangerschappen. Maar in de effectrapportages van deze studies blijkt sekseverschil geen item. Dit speelt trouwens bij veel verschillende aandoeningen. Zelf heb ik bijvoorbeeld veel onderzoek gedaan naar sekseverschillen bij risico’s op trombose.”^3,4

Binnen het cardiovasculaire vakgebied zijn vrouwen duidelijk onderbelicht. “Veel reumatologische patiënten krijgen vanwege de inflammatie last van trombose en longembolieën, maar vrouwen hebben vaker longembolieën dan trombosebenen, en bij mannen is dat juist andersom. De oorzaak van die verschillen is nauwelijks onderzocht.”

Bloedstolling en zwangerschap

Het testen van nieuwe medicijnen begint vaak op cellen waarvan de geslachtelijke oorsprong onbekend is. Vervolgens worden ze getest op mannelijke proefdieren – de afwezigheid van een hormonale cyclus maakt zo’n diermodel nu eenmaal stabieler – en op gezonde, meestal mannelijke proefpersonen – jonge vrouwen kunnen immers zwanger zijn of worden, met kans op schadelijke neveneffecten op de vrucht. De ‘ideale’ dosering is dus gericht op mannen van ongeveer 80 kg, zonder correctie voor geslacht of lichaamsgewicht. Middeldorp: “Met het naderen van een bevalling neemt de bloedstolbaarheid toe. Dan wordt een dosis voorgeschreven die bij chirurgische patiënten is getest, ongeacht het geslacht. In de gerandomiseerde Highlow-studie, die na een 8-jarige inclusie van ruim 1.100 patiënten uit 8 landen eind vorig jaar is afgesloten, onderzoeken we het effect van een hoge versus lage dosering van een dagelijkse subcutane injectie met laagmoleculairgewichtheparine, ter preventie van recidief veneuze trombo-embolie (VTE) tijdens de zwangerschap. Zwangeren met systemische lupus erythematosis (SLE), dermatomyositis, RA, diabetes type 1, ulceratieve colitis en de ziekte van Crohn hebben een aanzienlijk verhoogde kans op VTE.⁵ Ook antifosfolipiden-antistoffen dragen bij aan een verhoogde kans op trombose, miskramen en zwangerschapscomplicaties zoals pre-eclampsie, maar in hoeverre laagmoleculairgewichtheparine beschermt tegen trombose en de uitkomsten van deze zwangerschappen verbeteren weten we niet goed. Er blijkt extreem weinig bewijs voor.”⁶

Referenties

1. Schiffer VMMM, Janssen EBNJ, Bussel BCT van, et al. The “sex gap” in COVID-19 trials: a scoping review. E Clinical Medicine. 2020;29-30:100652.
2. Rodziewicz M, D’Cruz DP. An update of the management of antiphospholipid syndrome. Ther Adv Muskuloskelet. Dis 2020;12:1759720X20910855.
3. http://highlowstudy.org
4. Jong PG de, Quenby S, Bloemenkamp KWM, et al. ALIFE2 study: low-molecular-weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia – study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16:208.
5. Bleau N, Patenaude V, Abenhaim AH. Risk of venous thromboembolic events in pregnant patients with autoimmune diseases: a population-based study. Clin Appl Thromb Hemost. 2016;22:285-91.
6. Hamulyák EN, Scheres LJJ, Goddijn M, Middeldorp S. Antithrombotic therapy to prevent recurrent pregnancy loss in antiphospholipid syndrome – what is the evidence? J Thrombo Haemost. 2021;19:1174-85.