Manu Bilsen promoveerde op 3 september 2024 aan de Universiteit Leiden op het proefschrift getiteld ‘Beyond the cloudiness in urinary tract infection: definitions, diagnostics and strategies for prevention’. Als promotoren traden op prof. dr. L.G. Visser en prof. dr. S.P. Conroy. Copromotor was dr. M.M.C. Lambregts. Bilsen is momenteel werkzaam als aios interne geneeskunde (differentiatie infectieziekten) bij het LUMC.
Wat was het doel van je promotieonderzoek?
Het centrale doel van mijn proefschrift was het beperken van de negatieve gevolgen van urineweginfecties voor zowel de individuele patiënt als de maatschappij. In dit kader heb ik 3 belangrijke ‘unmet needs’ op het gebied van urineweginfecties onderzocht. Omdat de definitie van urineweginfecties in onderzoek sterk varieerde, heb ik een internationaal geaccepteerde referentiestandaard ontwikkeld. Deze standaard vergemakkelijkt de vergelijking van onderzoeksresultaten tussen studies en draagt bij aan een betere vertaling van de bevindingen naar de klinische praktijk. Daarnaast richt mijn proefschrift zich op oudere vrouwen, bij wie de ziektelast het hoogst is, terwijl het stellen van de diagnose, onder andere door de hoge prevalentie van asymptomatische bacteriurie, het meest uitdagend is. In mijn proefschrift adresseer ik dit diagnostische dilemma door de optimale afkapwaarde van leukocyturie in deze populatie te onderzoeken en de diagnostische accuratesse van nieuwe urinebiomarkers te evalueren. Naast betrouwbaardere diagnostische tests, zijn ook ‘darmsparende’ en non-antimicrobiële profylactische strategieën cruciaal voor het verminderen van antibioticagebruik – en daarmee antibioticaresistentie – bij patiënten met (recidiverende) urineweginfecties. In dit licht heb ik de waarde van aminoglycosideblaasspoelingen en faecestransplantatie onderzocht.
Wat wil jij dat de klinische dokter van jouw onderzoek weet?
Het diagnosticeren van een urineweginfectie bij oudere vrouwen is complex. Het klachtenpatroon van veelvoorkomende urologische aandoeningen, zoals verzakkingen en vaginale atrofie, overlapt sterk met dat van een urineweginfectie. Daarnaast kan de aanwezigheid van een cognitieve stoornis de betrouwbaarheid van de anamnese beperken. Bovendien heeft 20% van thuiswonende oudere vrouwen en 50% van vrouwen in een verpleeghuis asymptomatische bacteriurie, gedefinieerd als ≥ 1 uropathogeen en ≥ 105 kolonievormende eenheden per milliliter zonder klachten passend bij een urineweginfectie. Het ten onrechte classificeren van asymptomatische bacteriurie als een urineweginfectie leidt tot overmatig antibioticagebruik, wat gepaard gaat met antibioticaresistentie, bijwerkingen en Clostridioides difficile-geassocieerde diarree. Ook wordt de werkelijke oorzaak van de klachten gemist.
Hoewel meer dan 90% van de vrouwen met asymptomatische bacteriurie ook leukocyturie heeft, heb ik in mijn proefschrift aangetoond dat de mate van leukocyturie kan helpen bij het onderscheiden van asymptomatische bacteriurie en een urineweginfectie. De specificiteit van de meest gangbare afkapwaarde (> 10 leukocyten per microliter) voor urineweginfectie is in deze populatie slechts 36%. Het verhogen van deze afkapwaarde naar 200 leukocyten per microliter leidt tot een aanzienlijke verbetering van de specificiteit tot 86%, met behoud van een hoge sensitiviteit (89%). Terwijl de diagnostische accuratesse van leukocyturie nog wordt onderzocht in een bredere populatie met diverse klinische presentaties en comorbiditeiten, is deze verhoogde afkapwaarde eenvoudig toe te passen in de klinische praktijk.
Wat was het meest frustrerende onderdeel van je onderzoek?
Zonder te veel in detail te treden bleek het opvangen van midstream urine bij kwetsbare ouderen soms een grotere uitdaging dan het analyseren ervan.
Welk moment/inzicht bracht een doorbraak?
Toen ik in een systematic review onderzocht hoe urineweginfecties in wetenschappelijke studies werden gedefinieerd, ontdekte ik dat er nauwelijks consistentie bestond in de gebruikte definities. Daarnaast werd de term ‘gecompliceerde urineweginfectie’ op 2 verschillende manieren toegepast: enerzijds voor een urineweginfectie met systemische verschijnselen en anderzijds voor een urineweginfectie bij een patiënt met predisponerende factoren. Zo bleken nieuwe intraveneuze antibiotica te zijn geëvalueerd bij patiënten zonder tekenen van weefselinvasie, wat vragen oproept over de relevantie van dergelijke studies voor de klinische praktijk. Het verbaasde me dat er voor een zo veelvoorkomende infectie geen consensus bestond over de definitie en dat onderzoeksdefinities vaak ver af stonden van de klinische praktijk. Deze inzichten motiveerden me om, samen met een grote groep internationale experts uit verschillende disciplines, een referentiestandaard te ontwikkelen.
Wat is de vervolgvraag die voortkomt uit jouw onderzoek?
Binnen dezelfde onderzoekspopulatie als de leukocyturiestudie (vrouwen van 65 jaar en ouder) heb ik de diagnostische accuratesse van 12 nieuwe urinebiomarkers onderzocht. 5 biomarkers, gerelateerd aan de aangeboren afweer, konden een urineweginfectie bij deze vrouwen uitstekend identificeren. Dit onderzoek heeft geleid tot een validatiestudie (UTI-GOLD) om de diagnostische waarde van deze biomarkers in een bredere populatie ouderen te onderzoeken. Als 1 biomarker, of een combinatie van biomarkers, ook in de validatiestudie een hoge diagnostische accuratesse toont, is het doel een point-of-care-test te ontwikkelen. Deze test moet eenvoudig in gebruik zijn, aangezien de meeste ouderen met urineweginfecties in de eerste lijn worden behandeld. Na de ontwikkeling van de point-of-care-test is de volgende stap om te onderzoeken of de implementatie ervan leidt tot betere klinische uitkomsten voor de patiënt en tot een vermindering van (nadelige effecten van) antibioticagebruik.
Wat neem je zelf mee uit jouw promotieonderzoek? Wat zijn jouw volgende stappen?
De belangrijkste les die ik uit mijn promotieonderzoek heb gehaald, is dat antimicrobial stewardship begint met ‘diagnostic stewardship’. Voordat een diagnostische test wordt ingezet, moet de clinicus zich afvragen wat de voorafkans op een urineweginfectie is, op basis van het klachtenpatroon. In de praktijk blijkt het uitdagend om bij een patiënt met ambigue klachten en enige mate van leukocyturie en bacteriurie géén antibiotica voor te schrijven, of om actief te blijven nadenken over een alternatieve oorzaak van de klachten. Wat betreft de toekomst: momenteel ben ik bezig met het afronden van mijn differentiatie tot internist-infectioloog en ben ik betrokken bij verschillende lopende urineweginfectieprojecten. Ik zou graag mijn klinische werkzaamheden blijven combineren met wetenschappelijk onderzoek.