Bij veel patiënten met chronische huidziekten is er sprake van een langdurige zoektocht naar een effectieve behandeling. Om de kans te verhogen dat dermatologen en patiënten in de toekomst in 1 keer de juiste behandeling kiezen, start het landelijke dermatologieconsortium Next Generation ImmunoDermatology (NGID) binnenkort met een grootschalig 6-jarig onderzoek naar gepersonaliseerde behandeling bij 6 verschillende inflammatoire huidaandoeningen. Plaatsvervangend voorzitter Martijn van Doorn: “We hopen beter te gaan begrijpen wat zich bij patiënten met chronische huidziekten onder de motorkap afspeelt.”
Als dermatoloog en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC en het Centre for Human Drug Research te Leiden, houdt Martijn van Doorn zich dagelijks bezig met verbetering van geneesmiddelenbehandelingen bij patiënten met huidziekten. Hij vertelt: “Om dit te bereiken, is het van belang dat we nieuwe middelen ontwikkelen en testen tijdens de verschillende fasen van geneesmiddelonderzoek. Daarnaast kunnen we voor geregistreerde geneesmiddelen onderzoeken hoe we patiënten op individueel niveau een betere behandeling kunnen geven. Het onderzoek binnen het NGID richt zich op gepersonaliseerde behandeling voor mensen met atopisch eczeem, psoriasis, hidradenitis suppurativa, chronische urticaria, mycosis fungoides en huidlupus.”
Iedereen gelijk?
Het is niet vreemd dat een geneesmiddel voor de behandeling van een van deze huidziekten niet bij alle patiënten goed werkt. Van Doorn legt uit: “In de praktijk zien alle patiënten met bijvoorbeeld chronische urticaria qua ziekteverschijnselen er min of meer hetzelfde uit. Maar als we onder de motorkap zouden kijken, spelen bij die patiënten verschillende ziektemechanismen een rol, die tot uiting komen in verschillende moleculaire profielen, zogenaamde endotypen. Geneesmiddelen grijpen vaak aan op 1 ziektemechanisme. In klinische trials kijken onderzoekers naar de effectiviteit van een medicijn binnen een grote groep patiënten. Het kan zo zijn dat bij ongeveer 50% van de patiënten binnen zo’n trial het ziektemechanisme speelt waarop het geneesmiddel zeer goed werkt, en dat deze effectiviteit hoog genoeg is om zo’n middel op de markt te brengen voor de hele groep. Maar dan blijven ongeveer net zo veel patiënten over die minder goed of helemaal niet reageren. Bij onvoldoende werking past het geneesmiddel mogelijk wel bij het endotype van die patiënt, maar is de individuele dosering te laag. Patiënten die helemaal niet reageren, hebben waarschijnlijk een endotype dat niet goed bij het geneesmiddel past. Een dosisverhoging heeft in dat geval geen zin; zo’n middel gaat dan nooit werken. Binnen het consortium gaan we onderzoeken welke endotypen bij de verschillende huidziekten bestaan en welke geneesmiddelen hier het beste bij passen. Hopelijk kunnen we hiermee in de toekomst beter voorspellen welk geneesmiddel wel of niet bij een patiënt zal gaan werken.”
Biologie en psychologie
Voor de bepaling van de endotypen maken onderzoekers uit het NGID-project onder andere gebruik van moleculaire gegevens. Door een grote subsidie van de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) is geld beschikbaar voor toepassing van enkele dure, innovatieve moleculaire technieken. Van Doorn: “We gaan biopten van aangedane en gezonde huid onderzoeken met verschillende ‘omics’-technieken: onder andere transcriptomics, proteomics en metabolomics. Verder gebruiken we nieuwe spatiële technieken, waarmee we in coupes van huidbiopten op celniveau kunnen zien wat het genexpressieprofiel is. Op die manier kunnen we beter begrijpen of een ontstekingsproces meer oppervlakkig of dieper in de huid plaatsvindt, welke typen ontstekingscellen erbij betrokken zijn en of huidcellen zijn veranderd.”
Naast deze biologische profielen brengen de NGID-onderzoekers ook psychologische en sociale processen in kaart. Van Doorn legt uit waarom: “Als patiënten veel stress ervaren, werken geneesmiddelen tegen hun huidziekte vaak minder goed. We zijn ook benieuwd of stress bepaalde ziektemechanismen activeert en mogelijk tot uiting komt in een specifiek endotype. Daarom gaan psychologen binnen het consortium hierover gegevens verzamelen met verschillende vragenlijsten.”
Met het oog en de computer
Alle gegevens belanden in een database, waarna met behulp van artificiële intelligentie wordt gezocht naar patronen. Deze kunnen inzicht geven in verschillende endotypen bij de 6 huidziekten. “Ons ultieme doel is om uiteindelijk te kunnen voorspellen welke patiënten goed op een behandeling zullen reageren en welke niet”, vertelt Van Doorn. “We verzamelen hiervoor gegevens binnen verschillende klinische studies. Voor de meting van behandeleffecten kijken we daarbij niet alleen naar klinische scores door artsen, zoals de Psoriasis Area and Severity Index (PASI). Deze meetinstrumenten hebben namelijk een vrij lage intra- en interbeoordelaarsbetrouwbaarheid – een beperkte mate van overeenstemming binnen en tussen beoordelaars, bij herhaalde metingen die verder volledig gelijk zijn. Het is voor artsen bijvoorbeeld best lastig om te bepalen hoe rood een huid precies is, of hoe schilferig. Daarom gebruiken we ook een computer die 2D- en het liefst ook 3D-foto’s van de huid van patiënten zal gaan beoordelen. Bij gebruik van hetzelfde apparaat valt de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid weg en is de intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid waarschijnlijk een stuk kleiner dan bij beoordeling door artsen. We denken dat we daarmee ook kleinere geneesmiddeleneffecten kunnen oppikken, die we met alleen de klinische scores door artsen niet zouden vinden.”
Simpelere metingen
Onderzoekers zullen opnieuw artificiële intelligentietechnieken gebruiken om te zoeken naar samenhang tussen endotypen van patiënten bij een voormeting en de behandeluitkomsten van een geneesmiddel. Van Doorn: “Misschien vinden we wel dat bij een patiënt niet 1 ziektemechanisme speelt, maar 2, die we dan ook het beste met 2 geneesmiddelen kunnen aanpakken. Of dat een patiënt een psychologisch profiel heeft waarbij stress of omgaan met stress een belangrijke rol speelt en waardoor de effectiviteit van een geneesmiddelbehandeling minder groot is. Zo’n patiënt zou naast een behandeling met een passend geneesmiddel ook door een psycholoog moeten worden behandeld.
Uiteindelijk moet het project leiden tot nieuwe werkwijzen die geschikt zijn voor toepassing bij een standaard consult. In de toekomst kunnen we natuurlijk niet bij elke patiënt al die dure moleculaire metingen doen. We hopen daarom dat we de profielen kunnen begrijpen en met deductie uitkomen op simpelere, non-invasieve metingen in het bloed of de huid. Als we hiermee de reactie van een patiënt op een geneesmiddel beter kunnen voorspellen, zie ik dat als een zeer belangrijke toevoeging in het proces van shared decision making.”
Implementatie
Voordat het NGID-project een voorspellende tool heeft opgeleverd die breed implementeerbaar is, is er nog een lange weg te gaan. Van Doorn: “Het is een zeer complex project en ik verwacht niet dat we na 6 jaar alle vragen zullen hebben beantwoord. Maar voor mij is het sowieso al een grote winst dat we een nationale infrastructuur hebben gebouwd waarin dermatologen, basale wetenschappers, farmaceutische bedrijven en patiënten intensief gaan samenwerken. Stap voor stap werken we zo samen toe naar een betere, individuele behandeling voor onze patiënten.”
Endotypen en de farmaceutische industrie
De huidige werkwijze van farmaceutische bedrijven past nog niet volledig bij de toepassing van geneesmiddelen op basis van een specifiek endotype. Van Doorn: “Hoewel sommige bedrijven geneesmiddelen ontwikkelen voor kleinere groepen patiënten, zogeheten weesgeneesmiddelen, hopen de meeste nog steeds op de vondst van blockbustermedicijnen die werkzaam zijn bij grotere groepen patiënten. Dat wordt alleen steeds moeilijker, omdat de huidziekten waarvoor nu nog geen effectieve geneesmiddelen zijn, onder de motorkap vaak zo verschillend zijn dat we geen ‘one size fits all’-behandeling kunnen verwachten.”
“In de toekomst zouden we niet alleen bestaande middelen moeten voorschrijven op basis van endotypen, maar ook de nieuwe geneesmiddelen zo moeten ontwikkelen”, zegt Van Doorn. “Dan speelt opnieuw dat het verdienmodel van de farmaceutische industrie daar op dit moment nog niet geschikt voor is. Niet alleen vanwege de sowieso al kleinere groepen patiënten met een specifiek endotype, maar ook omdat klinische trials moeilijker uitvoerbaar zullen worden. Bij de rekrutering van patiënten moet immers hun endotype bepaald worden, waarna alle patiënten met een ander endotype dan dat waarop het geneesmiddel zich richt, afvallen. Dit betekent dat onderzoekers veel meer patiënten voor het onderzoek zullen moeten rekruteren. De vraag is of farmaceuten onder het huidige weesgeneesmiddelenbeleid zo veel willen investeren in een medicijn voor relatief kleinere subgroepen van patiënten, al kunnen beleidsveranderingen dit in de toekomst wel aantrekkelijker maken.”