Verhoogd risico op hart- en vaatziekten kort na start allopurinol

Een grootschalige studie van eigen bodem laat zien dat de eerste 30-90 dagen na de start van allopurinol de kans op ischemische hart- en vaatziekte (HVZ) is verhoogd. Gelijktijdig gebruik van colchicine vermindert dit risico.¹ Dr. Noortje van Herwaarden en arts-onderzoeker Iris Rose Peeters van de Sint Maartenskliniek in Nijmegen lichten de opzet en resultaten van de studie toe.

Al langer is bekend dat jichtpatiënten een verhoogd risico hebben op ischemische HVZ (onder andere een hartinfarct) en de daaraan gerelateerde mortaliteit. Deels is dit een kwestie van traditionele risicofactoren, zoals diabetes, hypertensie en overgewicht, die relatief vaak voorkomen bij jichtpatiënten. Jicht zelf is evenwel ook een onafhankelijke risicofactor. Er zijn diverse theorieën om dit verband te verklaren. Zowel (verandering in) urinezuurconcentratie in serum als systemische en vasculaire inflammatie tijdens en tussen jichtaanvallen dragen vermoedelijk bij aan dit verhoogde risico.

Het verlagen van serumurinezuur is de hoeksteen van de langetermijnbehandeling van jicht, waarbij allopurinol in Nederland en wereldwijd het meest gebruikte medicijn is. Het effect van allopurinol op het HVZ-risico is onderwerp van discussie. Sommige studies hebben een beschermend effect gevonden, andere niet. Van Herwaarden en Peeters onderzoeken hoe de behandeling van jichtpatiënten geoptimaliseerd kan worden, op de korte en lange termijn; met name patiënten die al langere tijd goed zijn ingesteld op hun medicatie en geen aanvallen meer hebben gehad. HVZ is bij dergelijk onderzoek een steeds belangrijker plaats gaan innemen. Mogelijk verschilt het effect van allopurinol op het HVZ-risico afhankelijk van de fase van de behandeling. “Eerder onderzoek suggereerde een piek in HVZ direct na de start en stop van urinezuurverlagende medicijnen”, aldus Peeters. Een ander relevant medicijn in dit verband is colchicine, ingezet als aanvalsbehandeling en -profylaxe bij jicht. Colchicine heeft in verschillende studies laten zien het risico op ischemische HVZ te verlagen.

Observationele studie

Om het verband tussen het gebruik van allopurinol en de kans op ischemische HVZ verder te onderzoeken, zette een onderzoeksteam met Van Herwaarden en Peeters een grote observationele studie op. Daarbij richtten ze zich op alle stadia van de behandeling. Ze letten speciaal op een mogelijk modificerend effect van de start-/stopdosis allopurinol en gelijktijdig gebruik van colchicine bij de start van allopurinol. Ze konden beschikken over de IQVIA Real-World Longitudinal Prescription Database, met gegevens van ongeveer 63% van de Nederlandse apotheken. De kans op een ischemische HVZ-gebeurtenis – acuut coronair syndroom, myocardinfarct, transient ischaemic attack (TIA) en/of cerebrovasculair accident (CVA) – is in verschillende perioden van de behandeling met allopurinol bepaald: 1) voor aanvang van de behandeling; 2) de eerste 30 dagen na de start; 3) tijdens langdurig gebruik (na de eerste 30 dagen); 4) de eerste 30 dagen na het staken; en 5) langere tijd na het staken (na de eerste 30 dagen). Peeters: “Als belangrijk zijspoor hebben we ook gekeken naar aanwijzingen of de ontstekingsremmer colchicine, die geadviseerd wordt om als aanvalsprofylaxe te gebruiken in de eerste maanden tijdens gebruik van allopurinol, het HVZ-risico verlaagt.”

Van Herwaarden en Peeters konden niet beschikken over medische dossiers van de patiënten. Hoe ze dan HVZ-gebeurtenissen hebben bepaald? Peeters: “Die hebben we afgeleid van patronen in de uitgifte van bepaalde bloedverdunners. Een HVZ-gebeurtenis was gedefinieerd als een nieuw recept voor een bepaalde plaatjesremmer en/of combinaties hiervan.”

Belangrijkste uitkomsten op een rij

Binnen het tijdsbestek van de studie (oktober 2015 – december 2022) waren er 100.379 patiënten met een allopurinolrecept.¹ Er werden in totaal 84.582 unieke patiënten geïdentificeerd met minstens één behandelperiode. Ruim driekwart (77%) was man; de gemiddelde leeftijd bedroeg 66 jaar. De onderzoekers zagen 13.568 ischemische HVZ-gebeurtenissen: respectievelijk 4946, 173, 7224, 138 en 1087 in de perioden 1, 2, 3, 4 en 5. De gecorrigeerde incidentieratio’s (IRR) voor de periodes 2 t/m 5 waren respectievelijk 1,51 (95% BI: 1,29–1,77), 1,07 (1,03–1,12), 1,20 (1,02–1,43) en 0,94 (0,88–1,00), met periode 1 als referentie. Allopurinol starten was een onafhankelijke risicofactor voor HVZ, vooral in de eerste 30 dagen. De IRR bij een lage startdosering allopurinol (< 300 mg/dag) was 1,69 (95% BI: 1,31–2,18), voor een hoge startdosering (≥300 mg/dag) 3,92 (2,73–5,63). Gelijktijdig gebruik van colchicine verminderde dit verhoogde HVZ-risico, met een IRR bij een lage en een hoge startdosering allopurinol van 1,02 (95% BI: 0,78–1,32) en 1,18 (0,65–2,16). Het staken van allopurinol was niet geassocieerd met een relevant verhoogd CVZ-risico.

Bevestiging richtlijn

De resultaten lieten zien dat het starten van allopurinol was geassocieerd met een aanzienlijke en dosisafhankelijke verhoging van het HVZ-risico, in de eerste 30–90 dagen na start en bij een startdosis van ≥300 mg allopurinol/dag (zie kader). Door gelijktijdig colchicine te gebruiken werd dit risico verminderd. Van Herwaarden ziet dit laatste als een bevestiging van een recente grote Engelse studie, die eveneens liet zien dat toevoeging van colchicine aan urinezuurverlagende medicijnen de kans op hart- en vaatziekten verlaagde.² “Hoewel het verhoogde risico op HVZ direct na de start van allopurinol deels verklaard zou kunnen worden door inflammatie bij actieve jicht, suggereert het dosiseffect van allopurinol ook fluctuatie in serumurinezuur als oorzaak”, aldus Van Herwaarden. “Onze studie bevestigt ook dat het goed is om de (internationale) behandelrichtlijnen voor jicht te volgen.^3,4 Dus als je allopurinol start, bouw je de dosis op en geef je colchicine erbij. Als dat niet mogelijk is, zorg dan in ieder geval dat je met een lage dosering begint en die opbouwt.”

Peeters: “Een mooie aanvulling van onze studie op die uit Engeland zijn de verschillende behandelperioden die wij apart hebben bekeken. Hoewel we levenslange behandeling met urinezuurverlagende therapie adviseren, wordt deze medicatie in de dagelijkse praktijk regelmatig gestopt. Het is zeker geruststellend dat we na het stoppen met allopurinol geen duidelijke piek in HVZ zagen.”

Sterk verhoogd HVZ-risico

Houd je bij het voorschrijven van allopurinol rekening met een sterk verhoogd HVZ-risico? Dat hoeft niet, aldus Van Herwaarden. “Meestal begin je al met een lage dosis (< 300 mg), om die geleidelijk op te hogen. Dat is dus goed, ook voor het HVZ-risico. We geven colchicine er ook al standaard bij, mits de patiënt dit kan verdragen, ongeacht het HVZ-risico. Echter, nog steeds krijgen sommige patiënten al direct 300 milligram, zo blijkt uit onze data. Deze uitkomsten bewegen artsen wellicht om dat niet meer te doen, zeker niet bij mensen met een hoog HVZ-risico.”

Peeters: “Onze reumaverpleegkundigen geven de patiënt uitleg over leefstijl en wat hij daarin zelf kan doen. En in de brief aan de huisarts benadrukken we wel altijd bij mensen met jicht dat ze, net als bij een andere inflammatoire reumatische aandoening, een verhoogd HVZ-risico hebben. We vragen de huisarts om het HVZ-risicomanagement op zich te nemen, te kijken naar hypertensie, cholesterol en andere risicofactoren en een algemene risico-inschatting te maken.”

Twee goede redenen voor colchicine

Er zijn dus 2 heel goede redenen om bij jicht profylactisch colchicine te geven, concludeert Peeters. “Als je start met allopurinol, kun je de eerste weken juist méér jichtaanvallen zien: dat is de primaire reden om er colchicine bij te geven. Daar komt dus bij, dat het ook echt beschermt tegen HVZ-gebeurtenissen in de eerste periode na het starten van allopurinol, wat een belangrijk extra argument is om colchicine te overwegen en voor te schrijven.”

Referenties

1. Peeters IR, Wientjes MHM, Mackenzie IS, et al. Ischaemic cardiovascular risk with allopurinol and protective effect of colchicine in gout: a Dutch nationwide pharmaco-epidemiological study. Eur J Prev Cardiol. 2025 Aug 13:zwaf513.
2. Cipolletta E, Nakafero G, McCormick N, et al. Cardiovascular events in patients with gout initiating urate-lowering therapy with or without colchicine for flare prophylaxis: a retrospective new-user cohort study using linked primary care, hospitalisation, and mortality data. Lancet Rheumatol 2024;7:e197–207.
3. Diagnostiek en behandeling van jicht in de 2e lijn. 2024; NVR.
4. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):29-42.