Het eerste monoklonale antilichaam tegen de ziekte van Alzheimer is sinds kort toegelaten op de Europese markt. Wat is de stand van zaken in de ontwikkeling van alzheimermedicatie, en hoe zouden we deze nieuwe medicijnen kunnen implementeren? Een gesprek met neuroloog dr. E.G.B. (Jort) Vijverberg.
Jort Vijverberg (Amsterdam UMC-Alzheimercentrum) doet onder meer onderzoek naar medicatie voor neurodegeneratieve aandoeningen. ‘In ons CANDIDATE Center faciliteren we fundamenteel onderzoek naar medicijnontwikkeling voor neurologische aandoeningen. Daarnaast doe ik fase 1-, 2- en 3-onderzoek, vaak in samenwerking met biotech- en farmabedrijven, maar ook eigen alzheimer-onderzoeksprojecten. We doen bijvoorbeeld een studie met Efavirenz, een oud hiv-medicijn dat bij muizen in lagere dosering blijkt te werken tegen alzheimer. Het middel grijpt aan op de cholesterolhuishouding in de hersenen.’
Monoklonale antilichamen
Bij medicatie tegen alzheimer ligt de focus sinds een jaar of 12 echter vooral op het opruimen van amyloïde in de hersenen. Dit kan met monoklonale antilichamen die maandelijks of tweewekelijks intraveneus worden toegediend. “Wij hebben de middelen lecanemab, donanemab, aducanumab en gantenerumab ook hier in Amsterdam getest. De nieuwste varianten, lecanemab en donanemab, kunnen amyloïde heel effectief opruimen uit de hersenen, zo blijkt uit PET-hersenscans. Dat geeft ook een significant effect op meerdere cognitie- en functieschalen.” Of dit klinische effect groot genoeg is om van betekenis te zijn voor de patiënt, is een andere discussie. “Het verschil tussen interventie- en placebogroep is gemiddeld 0,5 op de CBR-SB-schaal, die loopt van 0 tot 18. Je kunt dit ook uitdrukken als een vertraging in achteruitgang van ongeveer 5 maanden of een vertraging van 27%. Dat is zeker nog niet goed genoeg, maar het is een eerste stap.’
Bloed-hersenbarrière
Volgens de nieuwste inzichten hangt het klinische effect mogelijk af van de snelheid waarmee de amyloïde verdwijnt. “Lecanemab en donanemab vegen bij de meeste deelnemers de PET-hersenscans binnen 3 tot 6 maanden helemaal schoon. Gedurende deze periode behaal je ook het klinische effect. Bij gantenerumab duurt het klaren soms wel 2 jaar, en daarmee waren de klinische uitkomsten dan ook negatief.” Waardoor sneller opruimen van amyloïde meer effect boekt, is onbekend. “Er zijn onderzoekers die denken dat de neuro-inflammatie die optreedt tijdens snel klaren van amyloïde hieraan bijdraagt.”
De bloed-hersenbarrière vormt een uitdaging voor monoklonale antilichamen: slechts 1% dringt door tot de hersenen. “Je moet dus heel veel toedienen en dat vergroot de kans op bijwerkingen. Er is nu een nieuwe variant in ontwikkeling, trontinemab, die dankzij koppeling aan een transferrine veel beter door de bloed-hersenbarrière weet te komen. De fase 1-studie naar trontinemab laat zien dat dit middel in een heel lage dosering binnen 12 weken al heel veel amyloïde weghaalt, met veel minder bijwerkingen. Uit de fase 3-studie die nog volgt, zal de betekenis hiervan voor de patiënt moeten blijken.”
Microbloedingen
De bijwerkingen van amyloïde-medicijnen zijn, naast infusiereacties, hoofdpijn, misselijkheid en duizeligheid, met name Amyloid-related imaging abnormalities oftewel ARIA. “Het kan gaan om tijdelijk oedeem of om microbloedingen”, vertelt Vijverberg. “Scans van patiënten met ARIA kunnen er huiveringwekkend uitzien, maar toch blijkt 70% van de patiënten asymptomatisch. Bij de overige 30% gaat het meestal om duizeligheid, hoofdpijn en misselijkheid. Slechts een paar procent heeft ernstige bijwerkingen, variërend van bewustzijnsdaling en epilepsie tot overlijden. We moeten hier uiteraard heel goed op letten. In Amsterdam zagen we ook een enkele keer ernstige bijwerkingen, maar die bleken gelukkig goed te managen door de medicatie te stoppen en eventueel prednison te geven.”
ARIA treedt vooral op rond de 3e tot 7e gift. ‘Het is dus een bijwerking die je vooral in het begin ziet. Het risico op ARIA neemt af als je de medicatie langzaam opbouwt. Daarnaast blijken dragers van E4-varianten van het ApoE-gen niet alleen een verhoogde kans op de ziekte van Alzheimer te hebben, maar ook meer kans op ARIA. Dit geldt nog sterker voor homozygote E4-dragers. In de Verenigde Staten blijken bijwerkingen van lecanemab en donanemab in de kliniek veel minder vaak voor te komen dan in studies, waarschijnlijk doordat E4-dragers het middel niet mogen krijgen.’
Patiënten identificeren voor behandeling
In Europa gaf de European Medicines Agency (EMA) vorig jaar een positief advies voor lecanemab. De aanvraag voor donanemab is opnieuw in behandeling na een eerdere afwijzing. ‘Als we in de toekomst in Nederland met monoklonale antilichamen gaan behandelen, dan zal dat gebeuren in gespecialiseerde centra met de benodigde capaciteiten’, verwacht Vijverberg. Hij denkt aan een getrapte vorm van diagnostiek om te bepalen welke patiënten in aanmerking komen.
“Het begint met de vraag: kan een patiënt de behandeling aan en staan de naasten er ook open voor? Zo ja, dan moet je bepalen of het inderdaad om beginnende dementie gaat, oftewel een score van 0,5 of 1 op de Clinical Dementia Rating Scale (CDR). Voor gevorderde stadia zijn de medicijnen namelijk niet geregistreerd en hoogstwaarschijnlijk ook niet zinvol.”
De volgende stap is een MRI-scan, gericht op microbloedingen. “Bij veel microbloedingen is het risico op ARIA te groot. Aangezien bij de ziekte van Alzheimer relatief vaak microbloedingen voorkomen, zullen daar veel mensen afvallen.” Komt de patiënt nog steeds in aanmerking, dan moet de amyloïdestatus bepaald worden. “Dat kan met een ruggenprik of PET-scan, en in de toekomst waarschijnlijk ook met de bloedtest die mijn collega prof. dr. Charlotte Teunissen ontwikkelt. Is de amyloïdestatus positief, dan moet je de ApoE-status nog vaststellen om homozygote E4-dragers uit te sluiten.’
Niet te afhoudend zijn
In de zorg vreest men soms een enorme toeloop van alzheimerpatiënten die een behandeling willen. “Maar in Amerika staan mensen met beginnende dementie nu ook niet massaal in de rij. Ik denk dan ook dat het wel mee zal vallen, zeker met goed management en goede educatie aan artsen. Op basis van onze eigen ervaringen en de literatuur verwacht ik dat 7 tot 8% van de alzheimerpopulatie theoretisch in aanmerking komt. Dat zijn alsnog grote getallen – in Nederland 15.000 tot 20.000 mensen – maar onze ervaring bij studies is dat ongeveer 50 tot 60% afhaakt vanwege de tweewekelijkse infusen en de MRI-scans, in combinatie met de beperkte effectiviteit.” De neuroloog adviseert om niet te afhoudend te zijn. “Toekomstige generaties monoklonale antilichamen zullen naar verwachting beter werken, met minder bijwerkingen. We gaan patiënten er in de toekomst hoe dan ook mee behandelen, dus we kunnen beter nu alvast zorgpaden gaan inrichten.”
Stopcriteria
De behandeling met monoklonale antilichamen is niet goedkoop: gemiddeld 40.000 tot 60.000 euro per jaar. De vraag komt dan op hoelang patiënten het middel gebruiken. “Uiteraard stop je sowieso bij ernstige bijwerkingen. Daarnaast kun je aan verschillende stopcriteria denken. Bijvoorbeeld: stop zodra iemand een meer gevorderde vorm van dementie ontwikkelt, waardoor de behandeling niet meer is geïndiceerd. Of maak bij iedereen amyloïde PET-scans en stop als de PET schoon is. Dat vormt een logistieke uitdaging, maar het lijkt veilig voor de patiënt: bij een studie naar donanemab gingen mensen die na 6 maanden een schone PET-scan hadden, geblindeerd over naar de placebogroep. Het behandeleffect hield bij hen de gehele studieduur van 18 maanden aan.”
Behalve voor amyloïde zijn er ook antilichamen in ontwikkeling die zich richten op het tau-eiwit. “Tot nu toe werkt dat helaas niet goed. Het is ook lastiger omdat tau echt ín de cel zit. De gedachte is dat je het wel kunt wegvangen als tau overspringt van de ene cel naar de andere, maar dat is nog niet effectief gebleken. Er zijn overigens ook vaccins voor tau-eiwit in ontwikkeling, bedoeld voor mensen die al wel amyloïde hebben maar nog geen klachten. En ook voor amyloïde wordt er gewerkt aan vaccins, maar dat staat nog in de kinderschoenen. Daarnaast zijn er nog meer targets waarop gericht wordt in alzheimeronderzoek, zoals de TREM2-receptor en cholesterol/ApoE, maar dat voert hier te ver.” Het gelijktijdig mikken op meerdere targets is volgens Vijverberg nodig om de ziekte te stoppen. “Ik verwacht de komende 10 jaar wel belangrijke stappen richting een nog effectievere behandeling.
Opening ADORE
Samen met oncologisch chirurg prof. dr. G. (Geert) Kazemier (Amsterdam UMC) is Jort Vijverberg directeur van ADORE. “In dit gebouw aan de VU-campus, dat op 14 mei is geopend, brengen we oncologie en neurologie samen om doorbraken in het onderzoek te forceren”, legt hij uit. Tussen de vakgebieden blijken namelijk verrassende parallellen te bestaan. “Bij neurodegeneratieve ziekten gaan cellen verloren, terwijl er bij tumoren juist meer cellen worden gemaakt. Toch zijn er gemeenschappelijke gronden, zoals communicatie tussen cellen en een verstoorde inflammatie. Ook de infrastructuur – denk aan imaging technologieën – overlapt deels. We kunnen dus veel van elkaar leren en zo een kruisbestuiving creëren.”