‘We willen auto-immuniteit beter begrijpen om tot genezing te komen’

Delen via:

Dr. Hans Ulrich (Uli) Scherer is sinds vorig jaar hoogleraar reumatologie, in het bijzonder translationele reumatologie. Al veel langer doet hij onderzoek naar ACPA-producerende B-cellen bij met name RA. Eradicatie zou genezing dichterbij kunnen brengen, denkt Scherer. Ook gaat hij in op het voornemen van de Universiteit Leiden zelf CAR T-cellen te produceren voor de toepassing bij B-celgemedieerde auto-immuunziekten, waaronder SLE.

Het naar eigen zeggen belangrijkste onderzoek waaraan prof. Scherer in de afgelopen jaren heeft bijgedragen betreft auto-immuniteit. Zo’n 14 jaar geleden besloten Scherer en zijn collega’s van de Leidse universiteit zich vooral te richten op de biologie van de B-cel, die een belangrijke pathofysiologische rol speelt bij veel auto-immuunziekten. “Binnen dit onderzoek zou je de rol van ACPA-producerende B-cellen bij reumatoïde artritis (RA) ons paradepaardje kunnen noemen”, aldus Scherer. ACPA staat voor autoantistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten, en wordt ook vaak aangeduid met anti-CCP (anti-cyclisch gecitrullineerd peptide). “We hebben dit onderzoek inmiddels uitgebreid naar vergelijkbare B-celreactiviteit bij andere auto-immuunziekten, waaronder SLE, systemische sclerose en vasculitis. We passen de door ons ontwikkelde kennis en technieken dus breed toe om auto-immuniteit in het algemeen beter te kunnen begrijpen.”

Immunologische ziekteactiviteit

Scherer heeft er om te beginnen aan bijgedragen dat ACPA-producerende B-cellen überhaupt in de mens bestudeerd kunnen worden.1 Het heeft 7 jaar gekost om dit technisch mogelijk te maken. “We hebben bij RA-patiënten een onverwacht hoge activiteit van deze cellen gezien. We lijken hier zicht te hebben op de activiteit van het afweersysteem. We denken dat er naast de klinische ziekteactiviteit ook een zogenoemde immunologische ziekteactiviteit is, die bij RA wordt weerspiegeld door de activiteit van B-cellen. Daaruit volgt dat RA-patiënten die met de huidige, zeer effectieve therapieën klinische remissie bereiken, onverminderd een hoge immunologische ziekteactiviteit kunnen hebben.” Dit kan verklaren, denkt Scherer, dat RA-patiënten in remissie niet genezen zijn, maar een exacerbatie kunnen krijgen wanneer ze hun medicatie staken. “De moderne middelen zijn zeer effectief in het onderdrukken van de inflammatie, maar de onderliggende immunologische ziekteprocessen kunnen ze nog niet tot rust brengen.”

Apart glycosyleringspatroon

Een ander zeer belangwekkend aspect van Scherers onderzoek betreft het verkrijgen van meer inzicht in het ontstaan van auto-reactieve B-cellen.2 Want hoe kunnen deze cellen ontsnappen aan de controlemechanismen, de zogeheten checkpoints, die normaal gesproken voorkomen dat auto-immuniteit ontstaat? “We hebben ontdekt dat ACPA een heel apart glycosyleringspatroon heeft. De B-cellen die ACPA maken, zetten kleine mutaties in de genetische code van ACPA, waardoor ACPA deze glykanen kunnen dragen. Inmiddels hebben we gezien dat ook andere autoantistoffen zo’n apart glycoseringspatroon kunnen vertonen. Ons onderzoek helpt ons begrijpen waarom deze cellen überhaupt kunnen bestaan en hoe glycolysering bijdraagt aan hun overleving. Dat heeft een heel nieuw onderzoeksveld geopend.”

Immunologische remissie

Scherer hoopt dat het onderzoek van zijn groep kan helpen voorspellen welke RA-patiënten in klinische remissie tevens in immunologische remissie zijn en hun medicatie veilig kunnen staken. ACPA-positiviteit is in dit verband een belangrijke factor. “Onderzoek heeft laten zien dat slechts 10 tot 15% van de ACPA-positieve patiënten hun RA-medicatie kunnen staken zonder dat de ziekte vroeg of laat opvlamt. Bij ACPA-negatieve patiënten is de kans op langdurige behandelvrije remissie groter. Ons onderzoek zou ertoe kunnen leiden dat dat nog beter voorspeld kan worden.” Het grote doel op de lange termijn, aldus Scherer, is aanhoudende behandelvrije remissie. “Dat is momenteel de beste graadmeter die we hebben voor genezing.” Wat de vraag oproept: is de patiënt die klinische zowel als immunologische remissie bereikt, niet genezen van RA? Wij weten dat patiënten die in behandelvrije remissie komen na een aantal jaren toch weer een exacerbatie van hun RA kunnen hebben. Dat is misschien ook wel begrijpelijk, omdat sommige randvoorwaarden waarvan we weten dat ze belangrijk zijn voor de regulering van de ziekte nog steeds aanwezig zijn. Genetische factoren bijvoorbeeld; maar het kunnen ook bepaalde omgevingsfactoren zijn. Het kan zijn dat patiënten daardoor steeds gevoelig blijven voor het herontwikkelen van de ziekte. Wel denk ik dat als we alle immunologische afwijkingen die we bij patiënten zien zouden kunnen verwijderen, we genezing nog scherper in het vizier krijgen. Dus stel dat je de ACPA-B-cellen volledig zou kunnen eradiceren, dan zou ons dat een stuk dichter bij mogelijke genezing kunnen brengen.”

CAR T-celonderzoek

Behandeling met T-cellen die zodanig zijn gemodificeerd dat ze tumorcellen aanvallen via chimerische antigeenreceptoren (CARs) is een zeer effectieve, zij het ook toxische therapie gebleken bij B-celmaligniteiten. In de afgelopen paar jaar zijn autologe CAR T-cellen die zijn gericht tegen het CD19-antigeen (een eiwit specifiek op B-cellen) geïntroduceerd als behandeling van auto-immuunziekten, om te beginnen SLE.3 Inmiddels is de toepassing uitgebreid naar een aantal andere auto-immuunziekten. Scherer: “Dit concept heeft veel indruk gemaakt binnen de reumatologie, alsook daarbuiten. Ten eerste zijn er zeer indrukwekkende klinische effecten gezien, waarbij sommige patiënten de indruk wekken mogelijk te zijn genezen van SLE of een andere ernstige auto-immuunziekte. Ten tweede omdat tot nu toe lijkt dat deze therapie relatief veilig kan worden toegepast bij deze patiënten, met minder bijwerkingen dan bij patiënten met hemato-oncologische maligniteiten.”

Scherer kijkt reikhalzend uit naar toepassing van CAR T-celtherapie in het LUMC. Er zijn verschillende klinische studies in voorbereiding waar Leiden graag aan wil deelnemen. Maar de ambities gaan verder, aldus Scherer: “Samen met onze collega’s van de hematologie nemen wij liefst ook het heft in eigen hand. We streven er als academisch centrum naar zelf CAR T-cellen te gaan produceren, waarvan we de veiligheid en effectiviteit bij patiënten met systemische auto-immuunziekten willen aantonen. Ons doel is deze therapie veilig en op een zo betaalbaar mogelijke manier toegankelijk te maken voor patiënten in Nederland, die het echt nodig hebben.”

Hoge kosten

Het gaat hierbij dus om patiënten met uiteenlopende systemische B-celgemedieerde auto-immuunziekten. Behalve SLE noemt Scherer onder meer systemische sclerose, myositis, hematologische aandoeningen zoals auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) en immuun-trombocytopenie; maar ook myasthenia gravis, een zeldzame maar ernstige neurologische ziekte. “Bij sommige van deze aandoeningen is inmiddels door andere centra al aangetoond dat CAR T-cellen effectief kunnen zijn”, weet Scherer. De resultaten bij SLE zijn tot nu toe zeer veelbelovend.4 Scherer hoopt dat hetzelfde zal gelden bij bijvoorbeeld systemische sclerose, dat van alle ziektebeelden binnen de reumatologie nog steeds de hoogste mortaliteit heeft. Er is ook een voorbehoud: “We weten nog niet hoe veilig deze therapie is bij grotere groepen patiënten en op de langere termijn. Het is pas ruim tweeënhalf jaar geleden dat de eerste SLE-patiënt ooit met CAR T-cellen behandeld is. Daarnaast is deze therapie zeer kostbaar, dus je zult zeker keuzes moeten gaan maken bij de vraag wie ervoor in aanmerking komt.” Scherer benadrukt niet te willen concurreren met de farmaceutische industrie. “We moeten ons echter wel realiseren hoe kostbaar CAR T-celtherapie is: meer dan 300.000 euro per patiënt per behandeling. Daar komen de zorgkosten nog bij. Dit beperkt de toegankelijkheid sterk, evenals het onderzoek.” Behalve de wens om goede, moderne en innovatieve zorg te bieden, hoopt Scherer dat de intern geproduceerde CAR T-cellen ook zullen bijdragen aan beter pathofysiologisch inzicht in de ziektebeelden waartegen deze behandeling wordt ingezet. “We hebben een beurs van ReumaNederland gekregen om het onderzoek naar de therapeutische waarde van CAR T-cellen te verbinden met onze kennis en kunde over B-cellen.”

Ambitieus en bescheiden

Gevraagd naar de mensen die het meest hebben bijgedragen aan zijn loopbaan en huidige positie, noemt Scherer er met name drie. Om te beginnen prof. dr. Hans-Georg Rammensee, immunoloog aan de universiteit van het Duitse Tübingen. Hij heeft Scherer begeleid bij zijn eerste schreden op het pad van de wetenschap. Twee andere belangrijke mentoren zijn prof. dr. Tom Huizinga en prof. dr. René Toes, respectievelijk hoogleraar reumatologie en experimentele reumatologie in Leiden. Scherer ziet een duidelijke overeenkomst: “Het zijn alle drie mensen die indruk op mij hebben gemaakt doordat ze op een heel bescheiden manier een zeer grote impact hebben binnen de reumatologie en de immunologie. Nieuwsgierige wetenschappers, ambitieus en bescheiden tegelijk. Het gaat hen om de inhoud, niet om de spotlights.”

Wie Scherer meemaakt, zal erkennen dat hij uit vergelijkbaar hout is gesneden. Blijft hij in Leiden? Zijn vrouw en hij zijn ooit vanuit Duitsland in Leiden neergestreken zonder vooropgezet plan voor de duur van hun verblijf. “We hebben een paar keer sterk overwogen naar Duitsland terug te keren, maar we hadden elke keer heel goede redenen om dat toch niet te doen. We hebben het hier goed en ik beschouw het als een voorrecht in Leiden te werken. Er moet zich wel een héél bijzonder alternatief aandienen wil ik hier weggaan.”

Referenties:

  1. Kerkman PF, Fabre E, van der Voort EI, et al. Identification and characterisation of citrullinated antigen-specific B cells in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1170-6.
  2. Rombouts Y, Willemze A, van Beers JJBC, et al. Extensive glycosylation of ACPA-IgG variable domains modulates binding to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):578-85.
  3. Schett G, Mackensen A, Mougiakakos D. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. Lancet. 2023;402(10416):2034-44.
  4. Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-32.

Het evalueren van lopen bij mensen met artrose

mei 2024 | Artrose

Lees meer over Het evalueren van lopen bij mensen met artrose

Ontstaan van reuma veel complexer dan gedacht

mei 2024 | RA

Lees meer over Ontstaan van reuma veel complexer dan gedacht

Passende sport- en beweegmogelijkheden voor mensen met een ziekte of beperking

mei 2024

Lees meer over Passende sport- en beweegmogelijkheden voor mensen met een ziekte of beperking

De rol van echografie in de diagnostiek van reuscelarteriitis

mei 2024 | Arteriitis

Lees meer over De rol van echografie in de diagnostiek van reuscelarteriitis

Concrete stappen richting planetaire gezondheid binnen umc-opleidingen

mei 2024

Lees meer over Concrete stappen richting planetaire gezondheid binnen umc-opleidingen

Zinnige zorg: Verbetersignalement Reumatoïde artritis

mei 2024 | RA

Lees meer over Zinnige zorg: Verbetersignalement Reumatoïde artritis

Masterclass: Psoriatic Disease recente ontwikkelingen in de behandeling

22 mei 2024 om 20:00 | Artritis, Psoriasis

Lees meer over Masterclass: Psoriatic Disease recente ontwikkelingen in de behandeling

SpA café 7:
Perifere uitingen van SpA in de klinische praktijk

11 apr 2024 om 18:30 | Spondyloartritis

Lees meer over SpA café 7:
Perifere uitingen van SpA in de klinische praktijk

Expertdebat SLE, Deel 3 - Praktische handvatten: Van zwangerschapswens tot de rol van B-cellen in lupus

11 mrt 2024 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE, Deel 3 - Praktische handvatten: Van zwangerschapswens tot de rol van B-cellen in lupus

Should baricitinib (Olumiant®) be the JAKi of choice in rheumatoid arthritis? – A review of the evidence

5 mrt 2024 | RA

Lees meer over Should baricitinib (Olumiant®) be the JAKi of choice in rheumatoid arthritis? – A review of the evidence

SpA café 5: De nieuwe ASAS-EULAR aanbevelingen voor de behandeling van axSpA

8 nov 2023 | Spondyloartritis

Lees meer over SpA café 5: De nieuwe ASAS-EULAR aanbevelingen voor de behandeling van axSpA

ReumaReality: gepersonaliseerde zorg voor uiteenlopende patiënten

30 okt 2023 om 20:00 | Artrose

Lees meer over ReumaReality: gepersonaliseerde zorg voor uiteenlopende patiënten

SpA café 6: Structurele schade bij axiale SpA

3 okt 2023 om 18:30 | Spondyloartritis

Lees meer over SpA café 6: Structurele schade bij axiale SpA

SpA café 3: pijn herkennen en behandelen bij patiënten met SpA

6 mrt 2023 | Arthritis psoriatica, Spondyloartritis

Lees meer over SpA café 3: pijn herkennen en behandelen bij patiënten met SpA

Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

21 dec 2022 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

e-learning SpA in de praktijk

Psoriasis, Spondyloartritis

Lees meer over e-learning SpA in de praktijk
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Voclosporine in de behandeling van lupusnefritis

mei 2024 | Chronische nierschade, SLE

Lees meer over Voclosporine in de behandeling van lupusnefritis

Hoe abortuswetgeving invloed heeft op de reumatologiepatiënt

nov 2023 | Arteriitis, Arthritis psoriatica, Artrose, RA, SLE, Spondyloartritis

Lees meer over Hoe abortuswetgeving invloed heeft op de reumatologiepatiënt

Zo veilig zijn COVID-vaccins bij gebruik immuunsuppressiva

nov 2023 | Arthritis psoriatica, Spondyloartritis, Vaccinatie

Lees meer over Zo veilig zijn COVID-vaccins bij gebruik immuunsuppressiva

AI berekent straks de Sharp/van der Heijde-score bij RA

nov 2023 | RA

Lees meer over AI berekent straks de Sharp/van der Heijde-score bij RA

Op zoek naar de optimale timing om belimumab te starten

nov 2023 | SLE

Lees meer over Op zoek naar de optimale timing om belimumab te starten

Gaan digitale biomarkers de zorgkloof bij PsA en RA oplossen?

nov 2023 | RA, Spondyloartritis

Lees meer over Gaan digitale biomarkers de zorgkloof bij PsA en RA oplossen?

Behandeling RA met hydroxychloroquine verlaagt kans op leververvetting

nov 2023 | Hepatologie, RA

Lees meer over Behandeling RA met hydroxychloroquine verlaagt kans op leververvetting

Zwangerschap met reumatische aandoening geeft opvallend hoog CV-risico

nov 2023 | Arteriitis, Arthritis psoriatica, Artrose, JIA, RA, Sclerodermie, SLE, Spondyloartritis

Lees meer over Zwangerschap met reumatische aandoening geeft opvallend hoog CV-risico

Goed vergeleken: TNF-alfa- en JAK-remmer in real-life setting

nov 2023 | RA

Lees meer over Goed vergeleken: TNF-alfa- en JAK-remmer in real-life setting

Psoriatic Disease: het belang van anamnese en het herkennen van rode vlaggen

nov 2022 | Psoriasis

Lees meer over Psoriatic Disease: het belang van anamnese en het herkennen van rode vlaggen

De voor- en nadelen van zorg op afstand: ervaringen van Nederlandse reumatologen tijdens COVID

nov 2020

Lees meer over De voor- en nadelen van zorg op afstand: ervaringen van Nederlandse reumatologen tijdens COVID

Podcast - Terugkerende koortssyndromen: steeds beter te (be)grijpen en behandelen

okt 2020

Lees meer over Podcast - Terugkerende koortssyndromen: steeds beter te (be)grijpen en behandelen

De ACR-adviezen voor reumatologische zorg tijdens de COVID-19-pandemie nader bekeken

aug 2020 | RA, SLE

Lees meer over De ACR-adviezen voor reumatologische zorg tijdens de COVID-19-pandemie nader bekeken

MedNet Reumatologie 2024-01

mrt 2024

Lees meer over MedNet Reumatologie 2024-01

MedNet Reumatologie 2023-04

dec 2023

Lees meer over MedNet Reumatologie 2023-04

MedNet Reumatologie 2023-02

jun 2023

Lees meer over MedNet Reumatologie 2023-02

MedNet Reumatologie 2023-01

mrt 2023

Lees meer over MedNet Reumatologie 2023-01

MedNet Reumatologie 2022-04

dec 2022

Lees meer over MedNet Reumatologie 2022-04

MedNet Reumatologie 2022-03

sep 2022

Lees meer over MedNet Reumatologie 2022-03

MedNet Reumatologie 2022-02

jun 2022

Lees meer over MedNet Reumatologie 2022-02

MedNet Reumatologie 2022-01

mrt 2022

Lees meer over MedNet Reumatologie 2022-01