Bij het herstel na door paracetamol geïnduceerde leverschade blijkt een nieuw ontdekte subpopulatie van monocytafgeleide macrofagen betrokken te zijn. Dit is gevonden in een Britse studie waarbij gebruik is gemaakt van een single-cell genomics-benadering. Een nadere analyse van de betrokken signaalroute bevestigde de uitkomsten.
Na het ontstaan van paracetamol-geïnduceerde leverschade blijken bij de regeneratie van de lever monocyten en macrofagen een belangrijke rol te hebben. In deze context zijn deze afweercellen echter heterogeen en dynamisch en hebben tegenstrijdige functies, waarbij ze zowel de ontstekingsreactie als het herstel kunnen bevorderen.
Om deze heterogeniteit na paracetamol-geïnduceerde leverschade te karakteriseren, gebruikten onderzoekers uit Edinburgh een multimodale benadering bestaande uit single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq), spectrale flowcytometrie en immunofluorescentiemicroscopie.
Paracetamol-geïnduceerde leverschade werd geïnduceerd in wildtype C57BL/6-muizen door toediening van 300 mg/kg paracetamol. Tijdens de regeneratie van de lever bleken de myeloïde cellen duidelijke clusters te vertonen die specifiek zijn voor leverschade. Bij het maken van een transcriptomische analyse van deze clusters, werd een nog niet eerder gerapporteerde subpopulatie van monocytafgeleide macrofagen gevonden. Deze afweercellen werden gekenmerkt door een hoge CD63-expressie. Een nadere analyse van de betrokken signaalroute wees op een functionele rol bij de klaring van necrotische cellen, remodellering van de matrix en stimulatie van de proliferatie van cellen.
Met behulp van nieuw geïdentificeerde markergenen hebben de onderzoekers een uitgebreid flowcytometrisch panel ontwikkeld. Dit bevestigde dat deze monocytafgeleide macrofagen toenemen tijdens de herstelfase van paracetamol-geïnduceerde leverschade. Daarnaast ontdekten ze dat deze afweercellen zijn afgeleid van circulerende CCR2-positieve monocyten en dat die zich bevinden in gebieden waar necrose en actieve leverregeneratie wordt hersteld. Bovendien induceerden deze monocytafgeleide macrofagen de proliferatie van hepatocyten en vertoonden ze een verhoogde fagocytaire capaciteit in vergelijking met controlemacrofagen. Dit bevestigt dat deze subpopulatie macrofagen een nieuw ontdekte pro-regeneratieve rol hebben.
Nader onderzoek van deze subpopulatie macrofagen zal uitwijzen of de modulatie daarvan een haalbare, proregeneratieve therapeutische benadering zou kunnen zijn om patiënten met acuut leverfalen te behandelen.
Bron: