Overexpressie van het enzym steroïdsulfaat (STS) resulteert in een toename van intracriene androgeensynthese en in resistentie voor enzalutamide in castratieresistente prostaatkankercellen. Remming van STS verbetert de behandeluitkomsten van enzalutamide.
STS is een sleutelenzym dat de hydrolyse van dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS) in het biologisch actieve DHEA katalyseert. DHEA wordt dan verder gemetaboliseerd in actieve androgenen die aan de androgeenreceptor (AR) binden, wat leidt tot celproliferatie. Zelfs na behandeling met ketoconazol of abirateron houden prostaatkankerpatiënten significante DHEAS-spiegels. Die zouden als depot kunnen functioneren voor verdere androgeenproductie. In een onderzoek dat als een van de beste posters van EAU20 Virtual is aangemerkt, is de rol van STS bij AR-signaling nagegaan, in de hoop dat STS een nieuw target is in de strijd tegen castratieresistente prostaatkanker.
De resultaten lieten zien dat er sprake is van overexpressie van STS bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker en in resistente prostaatkankercellen, waaronder VCaP en C4-2B MDVR. Stabiele STS-overexpressie in C4-2B bleek de testosteronspiegel te verhogen, terwijl deze overexpressie in LNCaP-cellen de dihydrotestosteron (DHT)-spiegel verhoogde. In vitro resulteerde overexpressie in verhoogde celgroei en PSA-expressie. Remming van STS met STS-specifiek klein interfererend RNA (siRNA) onderdrukte zowel deze celgroei als PSA-expressie. STS-overexpressie in C4-2B- en LNCaP-cellen bleek bovendien resistentie tegen enzalutamide in de hand te werken, die echter omkeerbaar bleek met STS-siRNA.
De onderzoekers synthesiseerden twee krachtige nieuwe STS-remmers (SI): SI-1 en SI-2. Het remmen van STS met een SI leek AR-signaling te onderdrukken. Zowel SI-1 als SI-2 onderdrukten de groei van recidiverende VCaP-cellen en tumoren. Ze verbeterden de uitkomst van behandeling met enzalutamide in vitro en in vivo.
Bron: