Allergeenspecifieke immunotherapie in een muismodel voor allergisch astma

Delen via:

Hooikoorts en astma zijn chronische ontstekingsziekten met stijgende prevalentie en groot ongemak voor patiënten. De huidige medicatie onderdrukt weliswaar de symptomen, maar geneest de aandoening niet. Er is dus behoefte aan een therapie die de onderliggende allergische immuunrespons kan wijzigen, zoals allergeenspecifieke immunotherapie (AIT). AIT is echter niet voldoende werkzaam om breed ingezet te worden in de klinische praktijk. Voor de verdere verbeteringen van AIT is een diermodel met allergisch astma ontwikkeld, beschreven in het proefschrift van Laura Hesse.

Dit model sluit zo goed mogelijk aan bij de pathofysiologie van allergische luchtwegaandoeningen in de mens. Het beschreven onderzoek toont aan dat meerdere toedieningsroutes verschillen in hun werkingsmechanisme en dat de werking van AIT kan worden versterkt door het gebruik van vitamine D3 als adjuvans. Ook werkt AIT met gezuiverde allergenen en gemodificeerde peptiden, naast het gebruik van de klassieke ruwe allergeenextracten.

Voors en tegens van AIT

AIT is een behandeling voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen die in staat is symptomen zoals niezen, benauwdheid en tranende ogen tot meer dan 10 jaar na de behandeling te onderdrukken. De AIT-behandeling bestaat uit het toedienen van allergeenextracten met behulp van subcutane injecties (subcutane immunotherapie, SCIT), met een opdoseerfase gevolgd door een onderhoudsfase met een totale duur van drie tot vijf jaar. Daarnaast is applicatie onder de tong in de vorm van tabletten of druppels (sublinguale immunotherapie, SLIT) een veelgebruikte toedieningsvorm, waarbij de opdoseerfase korter is, de onderhoudsfase dagelijks is en de totale duur ongewijzigd blijft. AIT kent echter ook belangrijke nadelen, zoals de variabele effectiviteit bij astma, de duur van de behandeling en de vereiste klinische monitoring tijdens de opdoseringsfase om in te kunnen grijpen bij ernstige allergische reacties. Om deze redenen is het erg belangrijk om AIT te verbeteren wat betreft effectiviteit, veiligheid én de duur van de behandeling.

Preklinisch model voor graspollen

In dit proefschrift hebben we een reproduceerbaar preklinisch model voor graspollen (GP) AIT ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om AIT te verbeteren door mechanismen van allergeen desensibilisatie te ontrafelen en nieuwe formuleringen van AIT te testen. Deze modellen zijn uitgebreid getest en als translationeel model ook in boekhoofdstukken gepubliceerd, zodat ze breed inzetbaar zijn in het preklinisch onderzoek naar AIT. In deze modellen wordt een natuurlijk allergeenextract van GP gebruikt voor het induceren van allergische luchtwegontsteking. Door subcutane injecties of sublinguale toedieningen (de AIT-behandeling) wordt een allergeenafhankelijke onderdrukking van luchtwegontsteking en -hyperreactiviteit bewerkstelligd. Lage doseringen GP in SCIT zijn niet in staat de symptomen van allergische luchtwegaandoeningen te verminderen, maar resulteerden in een verergering van allergische symptomen. Bij hogere GP-doses was SCIT wel effectief in het induceren van neutraliserende antilichamen en het voorkomen van eosinofiele luchtwegontsteking en luchtweghyperreactiviteit na allergeenprovocaties.

Accurate vergelijking van de toedieningsroutes: SCIT en SLIT

Klinische studies die SCIT en SLIT rechtstreeks hebben vergeleken, rapporteren een verschillende kinetiek en omvang van de immunologische veranderingen die tijdens de behandelingen worden bewerkstelligd. Vergelijkende onderzoeken naar de mechanismen van immuunsuppressie bij SCIT en SLIT, zeker in experimentele modellen, ontbreken. In ons experimenteel muismodel voor GP-gedreven allergisch astma hebben wij een directe vergelijking kunnen maken tussen SCIT- en SLIT-behandeling. GP-SLIT-behandeling onderdrukte allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit, terwijl allergische inflammatie niet effectief werd onderdrukt. Daarentegen induceerde GP-SCIT effectieve onderdrukking van luchtwegontsteking, maar niet van hyperreactiviteit. Deze resultaten suggereren dat de twee toedieningsroutes afhankelijk zijn van gedeeltelijk divergente mechanismen van tolerantie-inductie.

Vitamine D3 als succesvol adjuvans in AIT

Om de AIT-werkzaamheid te verbeteren zijn verschillende strategieën onderzocht, waaronder het gebruik van adjuvantia. Vitamine D3 oefent zijn immuunregulerende eigenschap uit door inductie van tolerogene dendritische cellen en verhoogde productie van interleukine 10, waardoor het genereren van adaptieve regulatoire T-cellen wordt vergemakkelijkt. Wij hebben vitamine D3-suppletie bij GP-SCIT en GP-SLIT vergeleken in het experimenteel muismodel voor allergisch astma. Hoge concentraties vitamine D3 in GP-SCIT resulteerde onder meer in hogere titers neutraliserende antilichamen en in onderdrukking van vroege allergische reactie en de luchtwegweerstand. Vitamine D3 als adjuvans heeft in deze experimentele modellen dus een duidelijke meerwaarde voor de effectiviteit van AIT.

Allergeenmodificaties: zuivering en sialylering van peptiden

De meeste AIT-formuleringen zijn gebaseerd op ruwe extracten, die IgE-crosslinking en ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Het gebruik van allergeen-afkomstige peptiden wordt als een veilig alternatief beschouwd, maar de werkzaamheid van peptide-AIT is niet optimaal. Door peptiden of eiwitten te koppelen aan Sialyl-groepen kan de opname door dendritische cellen worden verbeterd. Daarom hebben we getest of de werkzaamheid van SCIT in het muismodel verbetert door het gebruik van Sialyl-gemodificeerde peptiden. Een directe vergelijking tussen ongemodificeerde en gesialyleerde peptiden in GP-SCIT, onthulde een significant verhoogde inductie van regulatoire cytokines en onderdrukking van ontsteking in het longweefsel door de gesialyleerde peptidemix. Sialylering van allergeenpeptiden kan de werkzaamheid van peptide-SCIT dus sterk verbeteren in een muismodel van allergisch astma.

Mogelijkheden voor toekomstig klinisch onderzoek

De resultaten beschreven in dit proefschrift geven aan dat het gebruik van Vitamine D3 als adjuvans of het gebruik van door sialylering gemodificeerde allergenen de werkzaamheid van AIT kan verhogen in de experimentele diermodellen. Deze bevindingen moeten nog in klinische studies worden getoetst, alvorens er een vertaling naar de klinische praktijk kan worden gemaakt. Vooral het gebruik van gesialyleerde recombinant-allergenen lijkt een veelbelovende nieuwe aanpak voor de verbetering van de werking van allergeenspecifieke immunotherapie.

Op 1 maart 2021 promoveerde Laura Hesse op het proefschrift getiteld Subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy in experimental models for allergic asthma. Promotoren: prof. dr. ir. M.C. Nawijn en prof. dr. A.J.M. van Oosterhout. Copromotor: dr. J.N.G. Oude Elberink. De promotie vond plaats aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Dr. L. Hesse

Meerdere virussen en bacteriën oorzaak stijging longontstekingen

feb 2024 | Bacteriële infecties, Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Meerdere virussen en bacteriën oorzaak stijging longontstekingen

25ste Nationale Longkanker Symposium

feb 2024 | Chirurgie, Immuuntherapie, Longoncologie, Radiotherapie

Lees meer over 25ste Nationale Longkanker Symposium

Slimme inhalator voor én door gebruikers

feb 2024 | Astma

Lees meer over Slimme inhalator voor én door gebruikers

In 2023 iets meer orgaantransplantaties en kortere wachttijden

feb 2024 | Niertransplantatie

Lees meer over In 2023 iets meer orgaantransplantaties en kortere wachttijden

Ondanks uitbreiding indicatie vaak hoge prijzen voor kankermiddelen

feb 2024 | Borstkanker, Dermato-oncologie, Gynaecologische oncologie, Hoofd-halsoncologie, Immuuntherapie, Longoncologie, Lymfoom, Maag-darm-leveroncologie, MM, Uro-oncologie

Lees meer over Ondanks uitbreiding indicatie vaak hoge prijzen voor kankermiddelen

Digitale toepassingen om het zorgvak weer aantrekkelijk te maken

feb 2024

Lees meer over Digitale toepassingen om het zorgvak weer aantrekkelijk te maken

Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

26 mrt 2024 om 20:00 | COPD, Vaccinatie

Lees meer over Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Online live GOLD-café 15 januari 2024

15 jan 2024 om 19:30 | COPD

Lees meer over Online live GOLD-café 15 januari 2024

Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

5 jan 2024 | Astma

Lees meer over Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

27 nov 2023 om 20:00 | Ouderen, Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

Pulmo Pubquiz 2023

31 okt 2023 om 20:00 | Astma, COPD, ILD

Lees meer over Pulmo Pubquiz 2023

Ernstig astma: zijn de behandeldoelen ambitieus genoeg? De huisarts en longarts in gesprek

11 jul 2023 | Astma

Lees meer over Ernstig astma: zijn de behandeldoelen ambitieus genoeg? De huisarts en longarts in gesprek

Biologicals voor de bovenste en onderste luchtwegen, kunt u rationeel kiezen?

26 jun 2023 | Astma

Lees meer over Biologicals voor de bovenste en onderste luchtwegen, kunt u rationeel kiezen?

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

ERS 2023 videoverslagen

COPD

Lees meer over ERS 2023 videoverslagen

LANdelijk Longcongres 2024

vrijdag 19 apr 2024 van 08:45 tot 17:00 | COPD

Lees meer over LANdelijk Longcongres 2024

Ami-laz als eerstelijnsbehandeling bij EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC

okt 2023 | Longoncologie

Lees meer over Ami-laz als eerstelijnsbehandeling bij EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC

Vertragingen in kankerzorgtraject en de rol van AI

okt 2023 | Borstkanker, Longoncologie, Maag-darm-leveroncologie, Uro-oncologie

Lees meer over Vertragingen in kankerzorgtraject en de rol van AI

Meerwaarde perioperatieve toevoeging nivolumab bij NSCLC

okt 2023 | Immuuntherapie, Longoncologie

Lees meer over Meerwaarde perioperatieve toevoeging nivolumab bij NSCLC

ESMO in FOCUS 2023

okt 2023 | Borstkanker, Longoncologie, Uro-oncologie

Lees meer over ESMO in FOCUS 2023

Afbouw ICS bij type 2-laag, obesitas-gerelateerd astma mogelijk zonder verlies astmacontrole

okt 2023 | Astma

Lees meer over Afbouw ICS bij type 2-laag, obesitas-gerelateerd astma mogelijk zonder verlies astmacontrole

Atopie beschermt tegen alvleesklierkanker

okt 2023 | Astma, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Atopie beschermt tegen alvleesklierkanker

Anafylactische reactie door biological voor astma is zeldzaam

okt 2023 | Astma

Lees meer over Anafylactische reactie door biological voor astma is zeldzaam

Toename klinische remissie bij type 2 astma door behandeling met dupilumab

okt 2023 | Astma

Lees meer over Toename klinische remissie bij type 2 astma door behandeling met dupilumab

Dupilumab effectief bij kinderen met astma en hypereosinofilie

okt 2023 | Astma

Lees meer over Dupilumab effectief bij kinderen met astma en hypereosinofilie

Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

nov 2021 | Astma

Lees meer over Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

MedNet Longziekten 2023-04

dec 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Longziekten 2023-03

sep 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-03

MedNet Longziekten 2023-02

jul 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-02

MedNet Oncologie special Longkanker 2023

mei 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023

MedNet Longziekten 2023-01

mrt 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-01

MedNet Longziekten 2022-04

dec 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2022

nov 2022

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2022

MedNet Longziekten 2022-03

sep 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-03