Allergeenspecifieke immunotherapie in een muismodel voor allergisch astma

Delen via:

Hooikoorts en astma zijn chronische ontstekingsziekten met stijgende prevalentie en groot ongemak voor patiënten. De huidige medicatie onderdrukt weliswaar de symptomen, maar geneest de aandoening niet. Er is dus behoefte aan een therapie die de onderliggende allergische immuunrespons kan wijzigen, zoals allergeenspecifieke immunotherapie (AIT). AIT is echter niet voldoende werkzaam om breed ingezet te worden in de klinische praktijk. Voor de verdere verbeteringen van AIT is een diermodel met allergisch astma ontwikkeld, beschreven in het proefschrift van Laura Hesse.

Dit model sluit zo goed mogelijk aan bij de pathofysiologie van allergische luchtwegaandoeningen in de mens. Het beschreven onderzoek toont aan dat meerdere toedieningsroutes verschillen in hun werkingsmechanisme en dat de werking van AIT kan worden versterkt door het gebruik van vitamine D3 als adjuvans. Ook werkt AIT met gezuiverde allergenen en gemodificeerde peptiden, naast het gebruik van de klassieke ruwe allergeenextracten.

Voors en tegens van AIT

AIT is een behandeling voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen die in staat is symptomen zoals niezen, benauwdheid en tranende ogen tot meer dan 10 jaar na de behandeling te onderdrukken. De AIT-behandeling bestaat uit het toedienen van allergeenextracten met behulp van subcutane injecties (subcutane immunotherapie, SCIT), met een opdoseerfase gevolgd door een onderhoudsfase met een totale duur van drie tot vijf jaar. Daarnaast is applicatie onder de tong in de vorm van tabletten of druppels (sublinguale immunotherapie, SLIT) een veelgebruikte toedieningsvorm, waarbij de opdoseerfase korter is, de onderhoudsfase dagelijks is en de totale duur ongewijzigd blijft. AIT kent echter ook belangrijke nadelen, zoals de variabele effectiviteit bij astma, de duur van de behandeling en de vereiste klinische monitoring tijdens de opdoseringsfase om in te kunnen grijpen bij ernstige allergische reacties. Om deze redenen is het erg belangrijk om AIT te verbeteren wat betreft effectiviteit, veiligheid én de duur van de behandeling.

Preklinisch model voor graspollen

In dit proefschrift hebben we een reproduceerbaar preklinisch model voor graspollen (GP) AIT ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om AIT te verbeteren door mechanismen van allergeen desensibilisatie te ontrafelen en nieuwe formuleringen van AIT te testen. Deze modellen zijn uitgebreid getest en als translationeel model ook in boekhoofdstukken gepubliceerd, zodat ze breed inzetbaar zijn in het preklinisch onderzoek naar AIT. In deze modellen wordt een natuurlijk allergeenextract van GP gebruikt voor het induceren van allergische luchtwegontsteking. Door subcutane injecties of sublinguale toedieningen (de AIT-behandeling) wordt een allergeenafhankelijke onderdrukking van luchtwegontsteking en -hyperreactiviteit bewerkstelligd. Lage doseringen GP in SCIT zijn niet in staat de symptomen van allergische luchtwegaandoeningen te verminderen, maar resulteerden in een verergering van allergische symptomen. Bij hogere GP-doses was SCIT wel effectief in het induceren van neutraliserende antilichamen en het voorkomen van eosinofiele luchtwegontsteking en luchtweghyperreactiviteit na allergeenprovocaties.

Accurate vergelijking van de toedieningsroutes: SCIT en SLIT

Klinische studies die SCIT en SLIT rechtstreeks hebben vergeleken, rapporteren een verschillende kinetiek en omvang van de immunologische veranderingen die tijdens de behandelingen worden bewerkstelligd. Vergelijkende onderzoeken naar de mechanismen van immuunsuppressie bij SCIT en SLIT, zeker in experimentele modellen, ontbreken. In ons experimenteel muismodel voor GP-gedreven allergisch astma hebben wij een directe vergelijking kunnen maken tussen SCIT- en SLIT-behandeling. GP-SLIT-behandeling onderdrukte allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit, terwijl allergische inflammatie niet effectief werd onderdrukt. Daarentegen induceerde GP-SCIT effectieve onderdrukking van luchtwegontsteking, maar niet van hyperreactiviteit. Deze resultaten suggereren dat de twee toedieningsroutes afhankelijk zijn van gedeeltelijk divergente mechanismen van tolerantie-inductie.

Vitamine D3 als succesvol adjuvans in AIT

Om de AIT-werkzaamheid te verbeteren zijn verschillende strategieën onderzocht, waaronder het gebruik van adjuvantia. Vitamine D3 oefent zijn immuunregulerende eigenschap uit door inductie van tolerogene dendritische cellen en verhoogde productie van interleukine 10, waardoor het genereren van adaptieve regulatoire T-cellen wordt vergemakkelijkt. Wij hebben vitamine D3-suppletie bij GP-SCIT en GP-SLIT vergeleken in het experimenteel muismodel voor allergisch astma. Hoge concentraties vitamine D3 in GP-SCIT resulteerde onder meer in hogere titers neutraliserende antilichamen en in onderdrukking van vroege allergische reactie en de luchtwegweerstand. Vitamine D3 als adjuvans heeft in deze experimentele modellen dus een duidelijke meerwaarde voor de effectiviteit van AIT.

Allergeenmodificaties: zuivering en sialylering van peptiden

De meeste AIT-formuleringen zijn gebaseerd op ruwe extracten, die IgE-crosslinking en ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Het gebruik van allergeen-afkomstige peptiden wordt als een veilig alternatief beschouwd, maar de werkzaamheid van peptide-AIT is niet optimaal. Door peptiden of eiwitten te koppelen aan Sialyl-groepen kan de opname door dendritische cellen worden verbeterd. Daarom hebben we getest of de werkzaamheid van SCIT in het muismodel verbetert door het gebruik van Sialyl-gemodificeerde peptiden. Een directe vergelijking tussen ongemodificeerde en gesialyleerde peptiden in GP-SCIT, onthulde een significant verhoogde inductie van regulatoire cytokines en onderdrukking van ontsteking in het longweefsel door de gesialyleerde peptidemix. Sialylering van allergeenpeptiden kan de werkzaamheid van peptide-SCIT dus sterk verbeteren in een muismodel van allergisch astma.

Mogelijkheden voor toekomstig klinisch onderzoek

De resultaten beschreven in dit proefschrift geven aan dat het gebruik van Vitamine D3 als adjuvans of het gebruik van door sialylering gemodificeerde allergenen de werkzaamheid van AIT kan verhogen in de experimentele diermodellen. Deze bevindingen moeten nog in klinische studies worden getoetst, alvorens er een vertaling naar de klinische praktijk kan worden gemaakt. Vooral het gebruik van gesialyleerde recombinant-allergenen lijkt een veelbelovende nieuwe aanpak voor de verbetering van de werking van allergeenspecifieke immunotherapie.

Op 1 maart 2021 promoveerde Laura Hesse op het proefschrift getiteld Subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy in experimental models for allergic asthma. Promotoren: prof. dr. ir. M.C. Nawijn en prof. dr. A.J.M. van Oosterhout. Copromotor: dr. J.N.G. Oude Elberink. De promotie vond plaats aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Dr. L. Hesse

TRK-remmers voorwaardelijk toegelaten tot verzekerde pakket

sep 2021 | Longkanker, Oncologie

Lees meer over TRK-remmers voorwaardelijk toegelaten tot verzekerde pakket

Bijna 2 miljoen subsidie voor groot onderzoek naar COVID-19 bij ouderen

sep 2021 | Ouderen, Pneumonie, Virale infecties

Lees meer over Bijna 2 miljoen subsidie voor groot onderzoek naar COVID-19 bij ouderen

Mechanismen van verworven resistentie tegen KRASG12C-remmers

sep 2021 | Longkanker, Maag-darm-lever

Lees meer over Mechanismen van verworven resistentie tegen KRASG12C-remmers

Tuberculose korter behandelen met rifapentine plus moxifloxacine

sep 2021 | Bacteriële infecties, Tuberculose

Lees meer over Tuberculose korter behandelen met rifapentine plus moxifloxacine

Openheid heelt meer dan u denkt

sep 2021

Lees meer over Openheid heelt meer dan u denkt

Tofacitinib vermindert overlijden of respiratoir falen door COVID-19

sep 2021 | Virale infecties

Lees meer over Tofacitinib vermindert overlijden of respiratoir falen door COVID-19

Live webcast: De wondere wereld van bindweefselziekten

18 nov 2021 om 19:30 | ILD

Lees meer over Live webcast: De wondere wereld van bindweefselziekten

Crossing borders in type 2 inflammation 2021

16 nov 2021 om 19:30 | Astma, Eczeem, Kinderen

Lees meer over Crossing borders in type 2 inflammation 2021

Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

Video’s: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

22 sep 2021 | Longkanker, Oncologie

Lees meer over Video’s: Update aanpak RET-gedreven tumoren; diagnostiek en behandelopties

Op adem na corona: de nazorg en nasmaak van COVID-19

13 sep 2021 | Astma

Lees meer over Op adem na corona: de nazorg en nasmaak van COVID-19

Webcast United Airways: optimaal behandelen zit 'm in goede samenwerking

22 jun 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast United Airways: optimaal behandelen zit 'm in goede samenwerking

Webcast Astmazorg anno 2021

1 jun 2021 | Astma

Lees meer over Webcast Astmazorg anno 2021

Rol en behandeling van small airways disease bij astma

1 mrt 2021 | Astma

Lees meer over Rol en behandeling van small airways disease bij astma

Schone lucht voor gezonde longen!

1 mrt 2021 | Astma, COPD

Lees meer over Schone lucht voor gezonde longen!

Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Lees meer over Insectengifallergie behandelen met allergie immunotherapie, hoe zinvol is dat?

Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Lees meer over Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Lees meer over Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

ERS in ORANJE 2021 (nieuwe datum)

maandag 8 nov 2021 van 18:00 tot 21:45

Lees meer over ERS in ORANJE 2021 (nieuwe datum)

Meer data over werkzaamheid larotrectinib

Lees meer
Lees meer over Meer data over werkzaamheid larotrectinib

Adjuvant atezolizumab verbetert ziektevrije overleving bij PD-L1-positief NSCLC

Lees meer
Lees meer over Adjuvant atezolizumab verbetert ziektevrije overleving bij PD-L1-positief NSCLC

Trastuzumab-deruxtecan gaat gepaard met duurzame respons bij HER2+ NSCLC

Lees meer
Lees meer over Trastuzumab-deruxtecan gaat gepaard met duurzame respons bij HER2+ NSCLC

Retrospectieve analyse toont voordeel chirurgische behandeling mesothelioom

Lees meer
Lees meer over Retrospectieve analyse toont voordeel chirurgische behandeling mesothelioom

Crizotinib voor ROS1-positief gevorderd NSCLC geeft positief resultaat in fase II-studie

Lees meer
Lees meer over Crizotinib voor ROS1-positief gevorderd NSCLC geeft positief resultaat in fase II-studie

Immunotherapie leidt ook bij oudere NSCLC-patiënten tot overlevingsvoordeel

Lees meer
Lees meer over Immunotherapie leidt ook bij oudere NSCLC-patiënten tot overlevingsvoordeel

Nieuwe studie en meta-analyse wijzen op voordeel van longkankerscreening met lage dosis CT

Lees meer
Lees meer over Nieuwe studie en meta-analyse wijzen op voordeel van longkankerscreening met lage dosis CT

Immunotherapie-combinaties effectief bij NSCLC met hersenmetastasen

Lees meer
Lees meer over Immunotherapie-combinaties effectief bij NSCLC met hersenmetastasen

Liquid biopsies en weefselonderzoek complementair bij behandeling NSCLC

Lees meer
Lees meer over Liquid biopsies en weefselonderzoek complementair bij behandeling NSCLC
Er zijn geen podcasts gevonden.