Allergeenspecifieke immunotherapie in een muismodel voor allergisch astma

Delen via:

Hooikoorts en astma zijn chronische ontstekingsziekten met stijgende prevalentie en groot ongemak voor patiënten. De huidige medicatie onderdrukt weliswaar de symptomen, maar geneest de aandoening niet. Er is dus behoefte aan een therapie die de onderliggende allergische immuunrespons kan wijzigen, zoals allergeenspecifieke immunotherapie (AIT). AIT is echter niet voldoende werkzaam om breed ingezet te worden in de klinische praktijk. Voor de verdere verbeteringen van AIT is een diermodel met allergisch astma ontwikkeld, beschreven in het proefschrift van Laura Hesse.

Dit model sluit zo goed mogelijk aan bij de pathofysiologie van allergische luchtwegaandoeningen in de mens. Het beschreven onderzoek toont aan dat meerdere toedieningsroutes verschillen in hun werkingsmechanisme en dat de werking van AIT kan worden versterkt door het gebruik van vitamine D3 als adjuvans. Ook werkt AIT met gezuiverde allergenen en gemodificeerde peptiden, naast het gebruik van de klassieke ruwe allergeenextracten.

Voors en tegens van AIT

AIT is een behandeling voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen die in staat is symptomen zoals niezen, benauwdheid en tranende ogen tot meer dan 10 jaar na de behandeling te onderdrukken. De AIT-behandeling bestaat uit het toedienen van allergeenextracten met behulp van subcutane injecties (subcutane immunotherapie, SCIT), met een opdoseerfase gevolgd door een onderhoudsfase met een totale duur van drie tot vijf jaar. Daarnaast is applicatie onder de tong in de vorm van tabletten of druppels (sublinguale immunotherapie, SLIT) een veelgebruikte toedieningsvorm, waarbij de opdoseerfase korter is, de onderhoudsfase dagelijks is en de totale duur ongewijzigd blijft. AIT kent echter ook belangrijke nadelen, zoals de variabele effectiviteit bij astma, de duur van de behandeling en de vereiste klinische monitoring tijdens de opdoseringsfase om in te kunnen grijpen bij ernstige allergische reacties. Om deze redenen is het erg belangrijk om AIT te verbeteren wat betreft effectiviteit, veiligheid én de duur van de behandeling.

Preklinisch model voor graspollen

In dit proefschrift hebben we een reproduceerbaar preklinisch model voor graspollen (GP) AIT ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om AIT te verbeteren door mechanismen van allergeen desensibilisatie te ontrafelen en nieuwe formuleringen van AIT te testen. Deze modellen zijn uitgebreid getest en als translationeel model ook in boekhoofdstukken gepubliceerd, zodat ze breed inzetbaar zijn in het preklinisch onderzoek naar AIT. In deze modellen wordt een natuurlijk allergeenextract van GP gebruikt voor het induceren van allergische luchtwegontsteking. Door subcutane injecties of sublinguale toedieningen (de AIT-behandeling) wordt een allergeenafhankelijke onderdrukking van luchtwegontsteking en -hyperreactiviteit bewerkstelligd. Lage doseringen GP in SCIT zijn niet in staat de symptomen van allergische luchtwegaandoeningen te verminderen, maar resulteerden in een verergering van allergische symptomen. Bij hogere GP-doses was SCIT wel effectief in het induceren van neutraliserende antilichamen en het voorkomen van eosinofiele luchtwegontsteking en luchtweghyperreactiviteit na allergeenprovocaties.

Accurate vergelijking van de toedieningsroutes: SCIT en SLIT

Klinische studies die SCIT en SLIT rechtstreeks hebben vergeleken, rapporteren een verschillende kinetiek en omvang van de immunologische veranderingen die tijdens de behandelingen worden bewerkstelligd. Vergelijkende onderzoeken naar de mechanismen van immuunsuppressie bij SCIT en SLIT, zeker in experimentele modellen, ontbreken. In ons experimenteel muismodel voor GP-gedreven allergisch astma hebben wij een directe vergelijking kunnen maken tussen SCIT- en SLIT-behandeling. GP-SLIT-behandeling onderdrukte allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit, terwijl allergische inflammatie niet effectief werd onderdrukt. Daarentegen induceerde GP-SCIT effectieve onderdrukking van luchtwegontsteking, maar niet van hyperreactiviteit. Deze resultaten suggereren dat de twee toedieningsroutes afhankelijk zijn van gedeeltelijk divergente mechanismen van tolerantie-inductie.

Vitamine D3 als succesvol adjuvans in AIT

Om de AIT-werkzaamheid te verbeteren zijn verschillende strategieën onderzocht, waaronder het gebruik van adjuvantia. Vitamine D3 oefent zijn immuunregulerende eigenschap uit door inductie van tolerogene dendritische cellen en verhoogde productie van interleukine 10, waardoor het genereren van adaptieve regulatoire T-cellen wordt vergemakkelijkt. Wij hebben vitamine D3-suppletie bij GP-SCIT en GP-SLIT vergeleken in het experimenteel muismodel voor allergisch astma. Hoge concentraties vitamine D3 in GP-SCIT resulteerde onder meer in hogere titers neutraliserende antilichamen en in onderdrukking van vroege allergische reactie en de luchtwegweerstand. Vitamine D3 als adjuvans heeft in deze experimentele modellen dus een duidelijke meerwaarde voor de effectiviteit van AIT.

Allergeenmodificaties: zuivering en sialylering van peptiden

De meeste AIT-formuleringen zijn gebaseerd op ruwe extracten, die IgE-crosslinking en ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Het gebruik van allergeen-afkomstige peptiden wordt als een veilig alternatief beschouwd, maar de werkzaamheid van peptide-AIT is niet optimaal. Door peptiden of eiwitten te koppelen aan Sialyl-groepen kan de opname door dendritische cellen worden verbeterd. Daarom hebben we getest of de werkzaamheid van SCIT in het muismodel verbetert door het gebruik van Sialyl-gemodificeerde peptiden. Een directe vergelijking tussen ongemodificeerde en gesialyleerde peptiden in GP-SCIT, onthulde een significant verhoogde inductie van regulatoire cytokines en onderdrukking van ontsteking in het longweefsel door de gesialyleerde peptidemix. Sialylering van allergeenpeptiden kan de werkzaamheid van peptide-SCIT dus sterk verbeteren in een muismodel van allergisch astma.

Mogelijkheden voor toekomstig klinisch onderzoek

De resultaten beschreven in dit proefschrift geven aan dat het gebruik van Vitamine D3 als adjuvans of het gebruik van door sialylering gemodificeerde allergenen de werkzaamheid van AIT kan verhogen in de experimentele diermodellen. Deze bevindingen moeten nog in klinische studies worden getoetst, alvorens er een vertaling naar de klinische praktijk kan worden gemaakt. Vooral het gebruik van gesialyleerde recombinant-allergenen lijkt een veelbelovende nieuwe aanpak voor de verbetering van de werking van allergeenspecifieke immunotherapie.

Op 1 maart 2021 promoveerde Laura Hesse op het proefschrift getiteld Subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy in experimental models for allergic asthma. Promotoren: prof. dr. ir. M.C. Nawijn en prof. dr. A.J.M. van Oosterhout. Copromotor: dr. J.N.G. Oude Elberink. De promotie vond plaats aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Dr. L. Hesse

Publicatie werkafspraken over wisselen inhalatiemedicatie vertraagd

jan 2023 | Astma, COPD

Lees meer over Publicatie werkafspraken over wisselen inhalatiemedicatie vertraagd

Recordaantal postmortale orgaandonaties in 2022

jan 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Recordaantal postmortale orgaandonaties in 2022

Interimresultaten van bivalent omikronbevattend boostervaccin

jan 2023 | Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over Interimresultaten van bivalent omikronbevattend boostervaccin

Luchtwegverwijders bij (ex-)rokers met luchtwegsymptomen en een normale longfunctie?

jan 2023

Lees meer over Luchtwegverwijders bij (ex-)rokers met luchtwegsymptomen en een normale longfunctie?

Financiering voor onderzoek naar benauwdheid bij baby’s

jan 2023

Lees meer over Financiering voor onderzoek naar benauwdheid bij baby’s

Effect van onderbreking methotrexaat op de immuniteit na de COVID-19-booster

jan 2023 | Psoriasis, RA, Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over Effect van onderbreking methotrexaat op de immuniteit na de COVID-19-booster

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

14 mrt 2023 om 20:00 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Live online GOLD-café

23 jan 2023 | COPD

Lees meer over Live online GOLD-café

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

ERS Highlights 2022

9 nov 2022 om 20:00 | Astma, COPD, Pulmonale hypertensie

Lees meer over ERS Highlights 2022

Small Airways Symposium 2022: Nieuwste inzichten in Small Airways Disease

8 nov 2022 | Astma, COPD

Lees meer over Small Airways Symposium 2022: Nieuwste inzichten in Small Airways Disease

Small Airways Symposium 2022: Duurzame zorg bij astma en COPD

8 nov 2022 | Astma, COPD

Lees meer over Small Airways Symposium 2022: Duurzame zorg bij astma en COPD

Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

12 okt 2022

Lees meer over Recidief van chronische rhinosinusitis met nasale poliepen (CRSwNP) na operatie? Wat nu...

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

4 okt 2022 | Astma

Lees meer over Toegevoegde waarde en praktische toepassing van FeNO bij ernstig astma

Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Lees meer over Astma Module 1: Uitdagingen in het diagnostisch proces

Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma

Lees meer over Astma Module 2: Inzicht in ernstig astma
Er zijn geen bijeenkomsten gevonden.

Nieuwe vaccinatiestrategie verbetert humorale respons bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis

Lees meer
Lees meer over Nieuwe vaccinatiestrategie verbetert humorale respons bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis

Vergelijkbare werkzaamheid rituximab en cyclofosfamide bij patiënten met interstitiële longziekte

Lees meer
Lees meer over Vergelijkbare werkzaamheid rituximab en cyclofosfamide bij patiënten met interstitiële longziekte

Risico op tuberculose vooral verhoogd in eerste drie maanden na starten ART

Lees meer
Lees meer over Risico op tuberculose vooral verhoogd in eerste drie maanden na starten ART

ESMO in FOCUS 2022

Lees meer
Lees meer over ESMO in FOCUS 2022

Sotorasib versus docetaxel bij eerder behandeld KRAS-gemuteerd NSCLC

Lees meer
Lees meer over Sotorasib versus docetaxel bij eerder behandeld KRAS-gemuteerd NSCLC

Larotrectinib geeft duurzame respons en is veilig bij tumoren met NTRK-fusies

Lees meer
Lees meer over Larotrectinib geeft duurzame respons en is veilig bij tumoren met NTRK-fusies

Atezolizumab verbetert overleving bij NSCLC met contra-indicaties voor platinumhoudende chemotherapie

Lees meer
Lees meer over Atezolizumab verbetert overleving bij NSCLC met contra-indicaties voor platinumhoudende chemotherapie

Sotorasib verbetert PFS ten opzichte van docetaxel bij KRAS G12C-gemuteerd NSCLC

Lees meer
Lees meer over Sotorasib verbetert PFS ten opzichte van docetaxel bij KRAS G12C-gemuteerd NSCLC

Arbeidsdeelname bij PAH hangt samen met opleidingsniveau en 6MWD

Lees meer
Lees meer over Arbeidsdeelname bij PAH hangt samen met opleidingsniveau en 6MWD

Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

nov 2021 | Astma

Lees meer over Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

MedNet Longziekten 2022-04

dec 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2022

nov 2022

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2022

MedNet Longziekten 2022-03

sep 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-03

MedNet Longziekten 2022-02

jun 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-02

MedNet Longziekten 2022-01

mrt 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-01