Hooikoorts en astma zijn chronische ontstekingsziekten met stijgende prevalentie en groot ongemak voor patiënten. De huidige medicatie onderdrukt weliswaar de symptomen, maar geneest de aandoening niet. Er is dus behoefte aan een therapie die de onderliggende allergische immuunrespons kan wijzigen, zoals allergeenspecifieke immunotherapie (AIT). AIT is echter niet voldoende werkzaam om breed ingezet te worden in de klinische praktijk. Voor de verdere verbeteringen van AIT is een diermodel met allergisch astma ontwikkeld, beschreven in het proefschrift van Laura Hesse.
Dit model sluit zo goed mogelijk aan bij de pathofysiologie van allergische luchtwegaandoeningen in de mens. Het beschreven onderzoek toont aan dat meerdere toedieningsroutes verschillen in hun werkingsmechanisme en dat de werking van AIT kan worden versterkt door het gebruik van vitamine D3 als adjuvans. Ook werkt AIT met gezuiverde allergenen en gemodificeerde peptiden, naast het gebruik van de klassieke ruwe allergeenextracten.
Voors en tegens van AIT
AIT is een behandeling voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen die in staat is symptomen zoals niezen, benauwdheid en tranende ogen tot meer dan 10 jaar na de behandeling te onderdrukken. De AIT-behandeling bestaat uit het toedienen van allergeenextracten met behulp van subcutane injecties (subcutane immunotherapie, SCIT), met een opdoseerfase gevolgd door een onderhoudsfase met een totale duur van drie tot vijf jaar. Daarnaast is applicatie onder de tong in de vorm van tabletten of druppels (sublinguale immunotherapie, SLIT) een veelgebruikte toedieningsvorm, waarbij de opdoseerfase korter is, de onderhoudsfase dagelijks is en de totale duur ongewijzigd blijft. AIT kent echter ook belangrijke nadelen, zoals de variabele effectiviteit bij astma, de duur van de behandeling en de vereiste klinische monitoring tijdens de opdoseringsfase om in te kunnen grijpen bij ernstige allergische reacties. Om deze redenen is het erg belangrijk om AIT te verbeteren wat betreft effectiviteit, veiligheid én de duur van de behandeling.
Preklinisch model voor graspollen
In dit proefschrift hebben we een reproduceerbaar preklinisch model voor graspollen (GP) AIT ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om AIT te verbeteren door mechanismen van allergeen desensibilisatie te ontrafelen en nieuwe formuleringen van AIT te testen. Deze modellen zijn uitgebreid getest en als translationeel model ook in boekhoofdstukken gepubliceerd, zodat ze breed inzetbaar zijn in het preklinisch onderzoek naar AIT. In deze modellen wordt een natuurlijk allergeenextract van GP gebruikt voor het induceren van allergische luchtwegontsteking. Door subcutane injecties of sublinguale toedieningen (de AIT-behandeling) wordt een allergeenafhankelijke onderdrukking van luchtwegontsteking en -hyperreactiviteit bewerkstelligd. Lage doseringen GP in SCIT zijn niet in staat de symptomen van allergische luchtwegaandoeningen te verminderen, maar resulteerden in een verergering van allergische symptomen. Bij hogere GP-doses was SCIT wel effectief in het induceren van neutraliserende antilichamen en het voorkomen van eosinofiele luchtwegontsteking en luchtweghyperreactiviteit na allergeenprovocaties.
Accurate vergelijking van de toedieningsroutes: SCIT en SLIT
Klinische studies die SCIT en SLIT rechtstreeks hebben vergeleken, rapporteren een verschillende kinetiek en omvang van de immunologische veranderingen die tijdens de behandelingen worden bewerkstelligd. Vergelijkende onderzoeken naar de mechanismen van immuunsuppressie bij SCIT en SLIT, zeker in experimentele modellen, ontbreken. In ons experimenteel muismodel voor GP-gedreven allergisch astma hebben wij een directe vergelijking kunnen maken tussen SCIT- en SLIT-behandeling. GP-SLIT-behandeling onderdrukte allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit, terwijl allergische inflammatie niet effectief werd onderdrukt. Daarentegen induceerde GP-SCIT effectieve onderdrukking van luchtwegontsteking, maar niet van hyperreactiviteit. Deze resultaten suggereren dat de twee toedieningsroutes afhankelijk zijn van gedeeltelijk divergente mechanismen van tolerantie-inductie.
Vitamine D3 als succesvol adjuvans in AIT
Om de AIT-werkzaamheid te verbeteren zijn verschillende strategieën onderzocht, waaronder het gebruik van adjuvantia. Vitamine D3 oefent zijn immuunregulerende eigenschap uit door inductie van tolerogene dendritische cellen en verhoogde productie van interleukine 10, waardoor het genereren van adaptieve regulatoire T-cellen wordt vergemakkelijkt. Wij hebben vitamine D3-suppletie bij GP-SCIT en GP-SLIT vergeleken in het experimenteel muismodel voor allergisch astma. Hoge concentraties vitamine D3 in GP-SCIT resulteerde onder meer in hogere titers neutraliserende antilichamen en in onderdrukking van vroege allergische reactie en de luchtwegweerstand. Vitamine D3 als adjuvans heeft in deze experimentele modellen dus een duidelijke meerwaarde voor de effectiviteit van AIT.
Allergeenmodificaties: zuivering en sialylering van peptiden
De meeste AIT-formuleringen zijn gebaseerd op ruwe extracten, die IgE-crosslinking en ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Het gebruik van allergeen-afkomstige peptiden wordt als een veilig alternatief beschouwd, maar de werkzaamheid van peptide-AIT is niet optimaal. Door peptiden of eiwitten te koppelen aan Sialyl-groepen kan de opname door dendritische cellen worden verbeterd. Daarom hebben we getest of de werkzaamheid van SCIT in het muismodel verbetert door het gebruik van Sialyl-gemodificeerde peptiden. Een directe vergelijking tussen ongemodificeerde en gesialyleerde peptiden in GP-SCIT, onthulde een significant verhoogde inductie van regulatoire cytokines en onderdrukking van ontsteking in het longweefsel door de gesialyleerde peptidemix. Sialylering van allergeenpeptiden kan de werkzaamheid van peptide-SCIT dus sterk verbeteren in een muismodel van allergisch astma.
Mogelijkheden voor toekomstig klinisch onderzoek
De resultaten beschreven in dit proefschrift geven aan dat het gebruik van Vitamine D3 als adjuvans of het gebruik van door sialylering gemodificeerde allergenen de werkzaamheid van AIT kan verhogen in de experimentele diermodellen. Deze bevindingen moeten nog in klinische studies worden getoetst, alvorens er een vertaling naar de klinische praktijk kan worden gemaakt. Vooral het gebruik van gesialyleerde recombinant-allergenen lijkt een veelbelovende nieuwe aanpak voor de verbetering van de werking van allergeenspecifieke immunotherapie.
Op 1 maart 2021 promoveerde Laura Hesse op het proefschrift getiteld Subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy in experimental models for allergic asthma. Promotoren: prof. dr. ir. M.C. Nawijn en prof. dr. A.J.M. van Oosterhout. Copromotor: dr. J.N.G. Oude Elberink. De promotie vond plaats aan de Rijksuniversiteit Groningen.
Dr. L. Hesse