Allergeenspecifieke immunotherapie in een muismodel voor allergisch astma

Delen via:

Hooikoorts en astma zijn chronische ontstekingsziekten met stijgende prevalentie en groot ongemak voor patiënten. De huidige medicatie onderdrukt weliswaar de symptomen, maar geneest de aandoening niet. Er is dus behoefte aan een therapie die de onderliggende allergische immuunrespons kan wijzigen, zoals allergeenspecifieke immunotherapie (AIT). AIT is echter niet voldoende werkzaam om breed ingezet te worden in de klinische praktijk. Voor de verdere verbeteringen van AIT is een diermodel met allergisch astma ontwikkeld, beschreven in het proefschrift van Laura Hesse.

Dit model sluit zo goed mogelijk aan bij de pathofysiologie van allergische luchtwegaandoeningen in de mens. Het beschreven onderzoek toont aan dat meerdere toedieningsroutes verschillen in hun werkingsmechanisme en dat de werking van AIT kan worden versterkt door het gebruik van vitamine D3 als adjuvans. Ook werkt AIT met gezuiverde allergenen en gemodificeerde peptiden, naast het gebruik van de klassieke ruwe allergeenextracten.

Voors en tegens van AIT

AIT is een behandeling voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen die in staat is symptomen zoals niezen, benauwdheid en tranende ogen tot meer dan 10 jaar na de behandeling te onderdrukken. De AIT-behandeling bestaat uit het toedienen van allergeenextracten met behulp van subcutane injecties (subcutane immunotherapie, SCIT), met een opdoseerfase gevolgd door een onderhoudsfase met een totale duur van drie tot vijf jaar. Daarnaast is applicatie onder de tong in de vorm van tabletten of druppels (sublinguale immunotherapie, SLIT) een veelgebruikte toedieningsvorm, waarbij de opdoseerfase korter is, de onderhoudsfase dagelijks is en de totale duur ongewijzigd blijft. AIT kent echter ook belangrijke nadelen, zoals de variabele effectiviteit bij astma, de duur van de behandeling en de vereiste klinische monitoring tijdens de opdoseringsfase om in te kunnen grijpen bij ernstige allergische reacties. Om deze redenen is het erg belangrijk om AIT te verbeteren wat betreft effectiviteit, veiligheid én de duur van de behandeling.

Preklinisch model voor graspollen

In dit proefschrift hebben we een reproduceerbaar preklinisch model voor graspollen (GP) AIT ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om AIT te verbeteren door mechanismen van allergeen desensibilisatie te ontrafelen en nieuwe formuleringen van AIT te testen. Deze modellen zijn uitgebreid getest en als translationeel model ook in boekhoofdstukken gepubliceerd, zodat ze breed inzetbaar zijn in het preklinisch onderzoek naar AIT. In deze modellen wordt een natuurlijk allergeenextract van GP gebruikt voor het induceren van allergische luchtwegontsteking. Door subcutane injecties of sublinguale toedieningen (de AIT-behandeling) wordt een allergeenafhankelijke onderdrukking van luchtwegontsteking en -hyperreactiviteit bewerkstelligd. Lage doseringen GP in SCIT zijn niet in staat de symptomen van allergische luchtwegaandoeningen te verminderen, maar resulteerden in een verergering van allergische symptomen. Bij hogere GP-doses was SCIT wel effectief in het induceren van neutraliserende antilichamen en het voorkomen van eosinofiele luchtwegontsteking en luchtweghyperreactiviteit na allergeenprovocaties.

Accurate vergelijking van de toedieningsroutes: SCIT en SLIT

Klinische studies die SCIT en SLIT rechtstreeks hebben vergeleken, rapporteren een verschillende kinetiek en omvang van de immunologische veranderingen die tijdens de behandelingen worden bewerkstelligd. Vergelijkende onderzoeken naar de mechanismen van immuunsuppressie bij SCIT en SLIT, zeker in experimentele modellen, ontbreken. In ons experimenteel muismodel voor GP-gedreven allergisch astma hebben wij een directe vergelijking kunnen maken tussen SCIT- en SLIT-behandeling. GP-SLIT-behandeling onderdrukte allergeen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit, terwijl allergische inflammatie niet effectief werd onderdrukt. Daarentegen induceerde GP-SCIT effectieve onderdrukking van luchtwegontsteking, maar niet van hyperreactiviteit. Deze resultaten suggereren dat de twee toedieningsroutes afhankelijk zijn van gedeeltelijk divergente mechanismen van tolerantie-inductie.

Vitamine D3 als succesvol adjuvans in AIT

Om de AIT-werkzaamheid te verbeteren zijn verschillende strategieën onderzocht, waaronder het gebruik van adjuvantia. Vitamine D3 oefent zijn immuunregulerende eigenschap uit door inductie van tolerogene dendritische cellen en verhoogde productie van interleukine 10, waardoor het genereren van adaptieve regulatoire T-cellen wordt vergemakkelijkt. Wij hebben vitamine D3-suppletie bij GP-SCIT en GP-SLIT vergeleken in het experimenteel muismodel voor allergisch astma. Hoge concentraties vitamine D3 in GP-SCIT resulteerde onder meer in hogere titers neutraliserende antilichamen en in onderdrukking van vroege allergische reactie en de luchtwegweerstand. Vitamine D3 als adjuvans heeft in deze experimentele modellen dus een duidelijke meerwaarde voor de effectiviteit van AIT.

Allergeenmodificaties: zuivering en sialylering van peptiden

De meeste AIT-formuleringen zijn gebaseerd op ruwe extracten, die IgE-crosslinking en ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Het gebruik van allergeen-afkomstige peptiden wordt als een veilig alternatief beschouwd, maar de werkzaamheid van peptide-AIT is niet optimaal. Door peptiden of eiwitten te koppelen aan Sialyl-groepen kan de opname door dendritische cellen worden verbeterd. Daarom hebben we getest of de werkzaamheid van SCIT in het muismodel verbetert door het gebruik van Sialyl-gemodificeerde peptiden. Een directe vergelijking tussen ongemodificeerde en gesialyleerde peptiden in GP-SCIT, onthulde een significant verhoogde inductie van regulatoire cytokines en onderdrukking van ontsteking in het longweefsel door de gesialyleerde peptidemix. Sialylering van allergeenpeptiden kan de werkzaamheid van peptide-SCIT dus sterk verbeteren in een muismodel van allergisch astma.

Mogelijkheden voor toekomstig klinisch onderzoek

De resultaten beschreven in dit proefschrift geven aan dat het gebruik van Vitamine D3 als adjuvans of het gebruik van door sialylering gemodificeerde allergenen de werkzaamheid van AIT kan verhogen in de experimentele diermodellen. Deze bevindingen moeten nog in klinische studies worden getoetst, alvorens er een vertaling naar de klinische praktijk kan worden gemaakt. Vooral het gebruik van gesialyleerde recombinant-allergenen lijkt een veelbelovende nieuwe aanpak voor de verbetering van de werking van allergeenspecifieke immunotherapie.

Op 1 maart 2021 promoveerde Laura Hesse op het proefschrift getiteld Subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy in experimental models for allergic asthma. Promotoren: prof. dr. ir. M.C. Nawijn en prof. dr. A.J.M. van Oosterhout. Copromotor: dr. J.N.G. Oude Elberink. De promotie vond plaats aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Dr. L. Hesse

36% van de geregistreerde klinische trials heeft geen gepubliceerde resultaten

mrt 2024

Lees meer over 36% van de geregistreerde klinische trials heeft geen gepubliceerde resultaten

Betere overleving na stoppen met roken bij NSCLC-diagnose

mrt 2024 | Longoncologie

Lees meer over Betere overleving na stoppen met roken bij NSCLC-diagnose

Adequaat SABA-gebruik blijft aandachtspunt

mrt 2024 | Astma

Lees meer over Adequaat SABA-gebruik blijft aandachtspunt

Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

mrt 2024

Lees meer over Medisch bewijs sneller vinden met EvidenceHunt

Tarlatamab bij eerder behandeld kleincellig longcarcinoom

mrt 2024 | Longoncologie

Lees meer over Tarlatamab bij eerder behandeld kleincellig longcarcinoom

Bloedeosinofielen als biomarker voor dosis prednisolon

mrt 2024 | COPD

Lees meer over Bloedeosinofielen als biomarker voor dosis prednisolon

Keynote webinar | Spotlight on sleep in brain health

2 mei 2024 om 18:00

Lees meer over Keynote webinar | Spotlight on sleep in brain health

Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

26 mrt 2024 om 20:00 | COPD, Vaccinatie

Lees meer over Pulmo Lounge 2: Exacerbaties in COPD

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Online live GOLD-café 15 januari 2024

15 jan 2024 om 19:30 | COPD

Lees meer over Online live GOLD-café 15 januari 2024

Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

5 jan 2024 | Astma

Lees meer over Is Disease Remission haalbaar bij ernstig astma?

RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

27 nov 2023 om 20:00 | Ouderen, Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over RSV: inzichten en casuïstiek vanuit de eerste en tweede lijn

Pulmo Pubquiz 2023

31 okt 2023 om 20:00 | Astma, COPD, ILD

Lees meer over Pulmo Pubquiz 2023

Ernstig astma: zijn de behandeldoelen ambitieus genoeg? De huisarts en longarts in gesprek

11 jul 2023 | Astma

Lees meer over Ernstig astma: zijn de behandeldoelen ambitieus genoeg? De huisarts en longarts in gesprek

Biologicals voor de bovenste en onderste luchtwegen, kunt u rationeel kiezen?

26 jun 2023 | Astma

Lees meer over Biologicals voor de bovenste en onderste luchtwegen, kunt u rationeel kiezen?

ERS 2023 videoverslagen

COPD

Lees meer over ERS 2023 videoverslagen

LANdelijk Longcongres 2024

vrijdag 19 apr 2024 van 08:45 tot 17:00 | COPD

Lees meer over LANdelijk Longcongres 2024

Reproductieve factoren gerelateerd aan longkankerrisico bij vrouwen

sep 2023 | Longoncologie

Lees meer over Reproductieve factoren gerelateerd aan longkankerrisico bij vrouwen

Kleur van het sputum voorspelt prognose bij bronchiëctasieën

sep 2023

Lees meer over Kleur van het sputum voorspelt prognose bij bronchiëctasieën

Longtransplantaat minder vaak afgestoten bij gebruik van tacrolimus

sep 2023

Lees meer over Longtransplantaat minder vaak afgestoten bij gebruik van tacrolimus

Geen additioneel effect van longrevalidatie bij longventielen

sep 2023 | COPD

Lees meer over Geen additioneel effect van longrevalidatie bij longventielen

Samenwerking tussen ziekenhuizen verbetert zorg voor longfibrosepatiënt

sep 2023 | ILD

Lees meer over Samenwerking tussen ziekenhuizen verbetert zorg voor longfibrosepatiënt

Digitale inhalator verbetert astmacontrole op lange termijn

sep 2023 | Astma

Lees meer over Digitale inhalator verbetert astmacontrole op lange termijn

Antibody drug conjugate effectief in fase II-studie bij EGFR-positief NSCLC

sep 2023 | Longoncologie

Lees meer over Antibody drug conjugate effectief in fase II-studie bij EGFR-positief NSCLC

Aanpassen classificatie invasief adenocarcinoom

sep 2023 | Longoncologie

Lees meer over Aanpassen classificatie invasief adenocarcinoom

Toevoegen chemotherapie aan osimertinib verbetert PFS bij eerstelijnsbehandeling EGFR-positief NSCLC

sep 2023 | Longoncologie

Lees meer over Toevoegen chemotherapie aan osimertinib verbetert PFS bij eerstelijnsbehandeling EGFR-positief NSCLC

Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

nov 2021 | Astma

Lees meer over Zorgtransitie: Thuistoedieningspilot met anti-IL5 behandelingen voor ernstig astma

MedNet Longziekten 2023-04

dec 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

nov 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023-2

MedNet Longziekten 2023-03

sep 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-03

MedNet Longziekten 2023-02

jul 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-02

MedNet Oncologie special Longkanker 2023

mei 2023

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2023

MedNet Longziekten 2023-01

mrt 2023

Lees meer over MedNet Longziekten 2023-01

MedNet Longziekten 2022-04

dec 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-04

MedNet Oncologie special Longkanker 2022

nov 2022

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2022

MedNet Longziekten 2022-03

sep 2022

Lees meer over MedNet Longziekten 2022-03