‘Fibril TMEM106B nieuwe bevinding voor het onderzoeksveld’

Drie onderzoeksgroepen hebben onafhankelijk van elkaar het fibril TMEM106B gevonden in hersenen van patiënten met een neurodegeneratieve ziekte, waaronder frontotemporale dementie (FTD). “Dit is een nieuwe bevinding voor het onderzoeksveld”, reageert arts-onderzoeker M.P.E. (Marie-Paule) van Engelen van het Alzheimercentrum Amsterdam.

In onderzoek in de VS zijn amyloïdfibrillen geëxtraheerd uit hersenen van 4 patiënten met 4 van de 5 subklassen van het subtype FTD-TDP.¹ Dat subtype is gekarakteriseerd door bepaalde klinische symptomen en pathologische neurale inclusies met immunoreactiviteit van TDP-43 (TAR DNA-binding protein). In plaats van fibrillen afkomstig van het eiwit TDP-43, vonden de onderzoekers fibrillen met een fragment van het transmembraan proteïne 106B (TMEM106B). Dat is een lysosomaal eiwit dat eerder werd gezien als genetische risicofactor voor FTD-TDP. Daarnaast vonden de onderzoekers met immunogoud labeling wel hoge concentraties geaggregeerd TDP-43 eiwit in een niet-fibrillaire vorm. De bevindingen bevestigen dat FTD-TDP is geassocieerd met amyloïdfibrillen, maar deze zijn gevormd door TMEM106B en niet door TDP-43.

Leeftijdsafhankelijk

In een ander internationaal onderzoek (Engeland, VS, Japan) is de structuur onderzocht van TMEM106B-fibrillen uit hersendelen van 22 patiënten met veel ophopingen van amyloïd en 3 personen met geen of weinig amyloïd.² Er werden 3 verschillende manieren van vouwingen gevonden van TMEM106B, zonder duidelijke relatie met het ziektebeeld. In de hersenen van gezonde oudere personen werden eveneens TMEM106B-fibrillen gevonden. Dat wijst er volgens de onderzoekers op dat de vorming van de fibrillen leeftijdsafhankelijk is.

De derde studie, met onderzoekers uit de VS, Canada en België, toonde TMEM106B aan in hersenweefsel van overleden patiënten met TDP-43-pathologie, progressieve supranucleaire parese of ‘Lewy body’-dementie.³ Het feit dat TMEM106B in hoge concentraties wordt gevonden, wijst er volgens de onderzoekers op dat er meer focus moet komen op dit eiwit en de eventuele relatie met het ontstaan of versnellen van verschillende neurodegeneratieve ziekten.

Referenties

1. Jiang YX, Cao O, Sawaya MR, et al. Amyloid fibrils in FTLD-TDP are composed of TMEM106B and not TDP-43. Nature. 2022;605:304-9.
2. Schweighauser M, Arseni D, Bacioglu M, et al. Age-dependent formation of TMEM106B amyloid filaments in human brains. Nature. 2022;605:310-4.
3. Chang A, XiangX, Wang J, et al. Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases. 2022;185:1346-55.

Commentaar arts-onderzoeker/promovenda Marie-Paule van Engelen, Alzheimercentrum Amsterdam

“Het is opmerkelijk dat 3 onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar het TMEM106B-fibril hebben gevonden in hersenen van patiënten met neurodegeneratieve ziektes, waaronder FTD veroorzaakt door TDP-43 pathologie. Tegen de verwachting in vonden de onderzoeksgroepen TMEM106B-fibrillen in plaats van TDP-43-fibrillen. De TMEM106B-fibrillen zijn een nieuwe bevinding in het onderzoeksveld. De meeste eerdere onderzoeken hebben ‘N-terminal’-antilichamen gebruikt om het eiwit te labelen. Maar in TMEM106B verandert de ‘C-terminal’ het eiwit in fibrillen. Dat kan verklaren waarom deze aggregaten zo lang onopgemerkt zijn gebleven.”

In perspectief plaatsen

“Deze interessante bevindingen roepen meer vragen op dan dat ze antwoorden geven. Het belangrijkste is om erachter te komen of en hoe TMEM106B-fibrillen bijdragen aan de pathologie in neurodegeneratieve ziektes en of er dan een specifieke relatie is met TDP-43. Zijn deze fibrillen op zichzelf giftig, of stimuleren ze de aggregatie van andere eiwitten, zoals TDP-43. Wat triggert de vorming van de fibrillen? Dit zijn allemaal vragen die nu nog onbeantwoord zijn, maar in de toekomst onderzocht moeten worden. Wat eveneens opmerkelijk is, dit dat de TMEM106B-fibrillen ook bij gezonde, oudere mensen zijn gevonden. Dit kan betekenen dat TMEM106B-fibrillen zowel voorkomen bij ‘normale’ veroudering als bij neurodegeneratieve ziekten. Het is van belang om de eventuele schadelijkheid van het fibril verder te onderzoeken, om de huidige bevindingen in perspectief te kunnen plaatsen.”

Specifieke FTD-biomarkers

“Wij doen zelf onderzoek naar het eiwit TDP-43, wat bij ongeveer de helft van de patiënten met FTD voorkomt. Mijn promotieonderzoek richt zich op het verbeteren van de diagnostiek van FTD. Ons doel is om specifieke biomarkers te vinden voor FTD, die vroeg in het ziekteproces kunnen worden aangetoond. We analyseren hersenvocht van levende patiënten om TDP-43 aan te tonen. Uit eerder FTD-onderzoek is het gen dat codeert voor TMEM106B in verband gebracht met FTD, waarbij genetische variatie op de TMEM106B-locus is geïdentificeerd als een risicofactor voor FTD veroorzaakt door TDP-43-inclusies. Dit geldt met name voor patiënten met de GRN-mutatie.”

“Eens te meer blijkt dat de processen achter het ontstaan van FTD erg complex zijn. Als we beter begrijpen hoe alles werkt en samenhangt, kunnen we wellicht gerichte medicatie ontwikkelen, maar daarvoor is eerst meer fundamenteel onderzoek nodig.”