Op 2 mei 2024 promoveerde Jesse Tettero aan de Vrije Universiteit Amsterdam op zijn proefschrift ’Optimizing usage of Measurable Residual Disease (MRD) for treatment decision making in acute myeloid leukemia’. Als promotoren traden op prof. dr. J. Cloos en prof. dr. G.J. Ossenkoppele; copromotoren waren dr. J.J.W.M. Janssen en dr. D.C. de Leeuw. Jesse Tettero is momenteel werkzaam als arts-assistent interne geneeskunde bij het OLVG in Amsterdam.
Wat was het doel van je promotieonderzoek?
Bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) is het aantreffen van meetbare restziekte (MRD) na de initiële chemotherapie een negatieve voorspeller voor ziektevrije overleving en algehele overlevingskansen. Om deze reden werd in de HOVON 132-studie besloten om de consolidatiebehandeling af te stemmen op basis van de MRD-resultaten. MRD-positieve patiënten kregen nog steeds een allogene stamceltherapie, terwijl voor MRD-negatieve patiënten de behandeling werd gede-escaleerd naar chemotherapie, al dan niet gevolgd door autologe stamceltherapie. Omdat deze studie niet gerandomiseerd was, bleef de vraag wat het precieze effect van de MRD-geleide behandeling was. In mijn promotieonderzoek heb ik dit effect grondiger onderzocht en tevens gekeken naar manieren om de betrouwbaarheid van de flowcytometrische MRD-meting te verbeteren. Hierbij lag de focus onder andere op het meten op meerdere tijdstippen, het onderzoeken van het effect van bloedbijmenging en het standaardiseren van de meting in Europa.
Wat wil jij dat de klinische dokter van jouw onderzoek weet?
MRD gemeten met behulp van flowcytometrie kan dienen als leidraad voor het bepalen van de consolidatiebehandeling bij AML-patiënten na initiële hoge dosis chemotherapie, vooral wanneer zij een ELN-intermediair risicoprofiel hebben. Desondanks is de betrouwbaarheid van de meting gevoelig voor verschillende factoren, zoals de hoeveelheid beenmerg die wordt afgenomen. Als nog leukemie aanwezig is, zal bijvoorbeeld de eerste milliliter meer leukemische cellen bevatten dan de zesde milliliter. Bij het afnemen van beenmerg is het dus belangrijk om niet te streven naar ‘hoe meer, hoe beter’, en moet je voorzichtig zijn met het aspireren. Over het algemeen is 2 milliliter voldoende voor een betrouwbare flowcytometrische meting. Mocht je echter meer willen afnemen (aangezien iedereen natuurlijk de eerste milliliters wil hebben), dan wordt geadviseerd de naald te verplaatsen.
Wat was het meest frustrerende onderdeel van je onderzoek?
Tijdens mijn promotieonderzoek heb ik het voorrecht gehad met diverse onderzoeksgroepen samen te werken, waaronder de European LeukemiaNet (ELN) MRD-werkgroep, de Nederlandse MRD-werkgroep, de harmonisatie van flowcytometrie met de Verenigde Staten en het Europese HARMONY consortium. Dit betekende: veel vergaderen en veel wachten op andere mensen. Het tempo kon soms tot frustratie leiden. Desalniettemin was het samenwerken een waardevolle ervaring, waardoor ik veel (inter)nationale experts op dit gebied heb leren kennen.
Welk moment/inzicht bracht een doorbraak?
Vooral het moment waarop we aantoonden dat het sturen van de consolidatiebehandeling op basis van MRD nog steeds waardevol bleek in onze propensity matching analyse, was een doorbraak. Dit komt het dichtst in de buurt van bewijs dat vergelijkbaar is met een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT). Bovendien toonde deze analyse aan dat patiënten die na een autologe stamceltransplantatie toch een recidief van AML kregen, vaak opnieuw in tweede complete remissie konden worden gebracht, gevolgd door een allogene stamceltransplantatie. Deze benadering lijkt ook niet geassocieerd te zijn met een verlies aan overleving. Deze inzichten hebben mijn overtuiging versterkt dat het verantwoord is af te zien van een allogene stamceltransplantatie bij AML-patiënten met een intermediair risico als ze MRD-negatief zijn.
Wat is de vervolgvraag die voortkomt uit jouw onderzoek?
Bij het analyseren van alle MRD-resultaten blijkt dat ongeveer 30% van de MRD-negatieve patiënten uiteindelijk toch een terugval krijgt. Dit wijst erop dat de leukemie mogelijk nog aanwezig is, maar dat we deze niet nauwkeurig genoeg kunnen detecteren. Hoewel ik in mijn proefschrift al verbeteringen voor flowcytometrie heb voorgesteld, is het waarschijnlijk dat aanzienlijke verbeteringen mogelijk zijn door andere MRD-methoden toe te passen. Dit omvat reeds bewezen methoden zoals NPM1 en FLT3-ITD met behulp van qPCR, maar ook nieuwe technologieën zoals next-generation sequencing (NGS). Tot op heden lijken deze methoden andere patiënten te identificeren met een verhoogd risico op een recidief, dus zal het combineren eerder complementair zijn dan vervangend. Hoe deze nieuwe technieken in de toekomst zullen worden geïmplementeerd en het exacte onderliggende mechanisme voor de verschillen tussen de technieken is nog onduidelijk.
Wat neem je zelf mee uit jouw promotieonderzoek? Wat zijn jouw volgende stappen?
Op dit moment wordt MRD alleen op bepaalde klinische beslismomenten gebruikt, maar met alle vooruitgang denk ik dat MRD in de toekomst op bredere schaal kan worden toegepast. Bijvoorbeeld, na de consolidatiebehandeling kan het dienen als een manier om vroegtijdig een recidief te detecteren, of als een surrogaateindpunt voor toekomstige studies. Mijn focus zal liggen op het onderzoeken van de verschillen tussen diverse methoden zoals flowcytometrie en NGS, tijdens een postdoctoraal onderzoek in de Verenigde Staten.